一、 项目的目的意义：
哮喘作为呼吸内科常见病，其所占比例较高的同时，急性发作期的危险程度也较高，因此临床对其治疗研究的重视程度也较高。另外，较多研究认为，此类患者的发病受多种因素影响，其中小气道功能的异常等。另外，患者的小气道功能的异常是导致其疾病发生的重要原因，而小气道功能相关指标作为在此类患者急性发作期表现尤为突出的指标，对其研究的价值尤其高。临床中对于本病的治疗目的主要为改善患者的气道高反应性，尤其是小气道高反应性，而Mch激发实验及肺通气指标中的MMEF、MEF25、MEF50及PEF水平作为气道功能状态的有效指标，尤其是反映小气道功能状态的有效指标，对其进行变化方面的研究极为重要，也是评估对疾病治疗效果的重要指标。由于我国哮喘病发病呈逐年上升的趋势，关于该病的研究逐渐增多。哮喘患者呼吸系统防御机能受到损害，同时机体免疫功能下降，故引起的肺功能损伤几乎为不可逆损伤。而小气道阻塞引起的临床症状较隐匿，不易早期发现，容易被忽略，所以更应重视哮喘引起的小气道损伤。早期发现，早期治疗。可以提高这部分患者的生活质量。
舒利迭是可逆性阻塞性气道疾病的常用药物之一，其不仅可实现对人体吸入过敏原后的速发与迟发反应的抑制作用，且对肺功能也有积极的改善作用，因此认为对此类患者的疾病状态有较佳的改善作用。缩唇呼吸是慢性阻塞性肺病(COPD)康复的重要方法之一。它可以改善患者气喘及呼吸困难症状，减小呼气末肺容积，改善肺功能及提高血氧，并且有利于缓解呼吸肌疲劳。
相关循证医学资料显示,短效β2受体激动剂(SA-BA)、短效抗胆碱能药、糖皮质激素和茶碱类等药物长期使用,均可以缓解症状、减少恶化次数,短期可能改善肺功能,但长期并不能缓解FEV1%、的下降趋势。近有研究证实舒利迭将吸入糖皮质激素和长效ß2受体激动剂结合，可以改善哮喘患者的临床症状及小气道功能损伤，延缓FEV1%等反映小气道损伤主要指标的下降趋势。同时也有研究证实缩唇呼吸可以协调各种呼吸肌在呼吸运动中的活动，使气道等压点向气道远端推移,从而延长呼气时间,增加气道压力,延缓气道塌陷和狭窄,改善肺内气体交换,改善肺功能。
本课题就舒利迭联合缩唇呼吸对哮喘患者小气道功能的影响程度进行观察，试图发现联合治疗较常规治疗模式的优势，临床发现，高效联合疗法对于患者的Mch激发实验及肺通气指标等反应小气道功能状态的重要指标均发挥出积极的改善作用。另外，监测反映患者变态反应状态的血清ECP、IL-4、EOS水平，从而肯定舒利迭联合缩唇呼吸对本类患者气道功能状态及变态反应指标的干预作用。我们认为预期临床治疗优势与舒利迭与缩唇呼吸分别对气道与变态反应的改善作用有关，舒利迭与缩唇呼吸两方面的综合作用对于哮喘具有针对性的“叠加”干预治疗效果，故综合疗法优势较为突出。
二、国内外研究概况、水平、发展趋势及国内需求：
大多明确诊断的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者由于不完全可逆的气流受限，往往伴有呼吸肌无力，过度充气，呼吸弹性负荷增加和内源性呼气末正压(iPEEP)，临床常常出现进行性加重的气喘和呼吸困难症状[1]。有意识地控制呼吸方式可通过以下途径减轻COPD气喘症状[2]：低动态胸腔过度充气，增加气体交换；②提高呼吸肌肌力和耐力；③优化胸腹部运动方式。控制呼吸的方式有：①缩唇呼吸(pursed lips breathing，PLB)；②前倾位；③呼吸肌训练。控制呼吸的使用需要考虑以下几个方面因素：①严格的患者选择；②恰当和重复的训练；③技术控制和疗效评估。呼吸训练分为静息状态和运动状态下训练两种。运动状态下的呼吸训练所采用的运动方式有增量往返走实验(incremental shuttle walk test，ISWT)，自行车测力计(bicycle ergo meter)等。
1.PLB的意义和方法
PLB可以保持气道较长时间开放，增加通气及肺内残存气体释放，延长吐气过程，从而降低呼吸速度，减少呼吸功；增加残气排出和新鲜气体吸人，改善呼吸型式，减轻呼吸急促，并导致全身松弛[3]。PLB方法[4]：用鼻深吸气，用嘴呼气，呼气过程嘴唇收缩呈吹哨状缓慢吐气，吸：呼=1：2～3。动作要领：尽可能延缓吐气流速，延长吐气时间。训练时要放松颈部和肩部肌肉，鼻吸气时保持嘴唇关闭，避免深吸气。每次5min，开始每日4～5次，以后根据患者状况逐步延长每日训练时间和训练次数。
2.PLB对COPD呼吸型式及呼吸困难的影响
呼吸型式用来描述肺与环境间的气体交换过程。反映呼吸型式的变量对呼吸过程中气体交换频率及容量的变化敏感。另外，呼吸型式有益于我们研究影响氧气供应与需求的各种综合因素影响下的通气力学与调节。PLB通过减慢呼气气流，并且减轻气道塌陷的趋势来减轻气喘及呼吸困难。Spahija等[5]对健康人PLB对呼吸型式和呼吸力学的影响进行研究，他们发现运动状态下PLB所导致的潮气量的增加并不能补偿由于呼吸频率减低所引起的每分通气量的减少。研究还发现，运动状况下PLB可改善患者呼吸困难指数，并且呼吸困难指数的改善程度与呼气末肺容量(EELV)的变化程度，以及平均吸气胸内压占最大静态吸气压下肺容积(the maximal static inspiratory pressure-generating capacity，PcapI)的比率的变化程度明显相关[6]。所以，PLB通过提高潮气量以及减少呼气末肺容量，并通过它们提高呼吸肌的有效收缩力发挥减轻呼吸困难的作用。Garrod等[7]研究发现，与正常呼吸比较，ISWT过程中，PLB的COPD患者行走距离和呼吸困难没有变化，但是运动末呼吸频率及运动后气喘恢复时间明显减低。但是也有研究认为[8]，尽管PLB改善了通气，但对呼吸困难改善不明显，甚至于加重了部分患者的呼吸困难症状。
3.PLB对COPD肺功能和动脉血气的影响
Nerini等[9]研究发现进行PLB训练的COPD患者EELV明显减低，而且气道阻塞程度越明显的患者，EELV减小程度也越明显。EELV的减小显然使得胸壁的弹性回缩力增加，使得可以用于吸气的潜在能量增加。Spahija等[5]以及Sliwinski等[10]研究得出类似结果。Gultuna等[11]对手术后行机械通气的COPD患者进行缩减早期呼气气流通气 (DEEF)加呼气末正压通气(PEEP)——一种类似于PLB的呼吸型式。通过与间歇正压通气(IPPV)比较，他们发现DEEF+PEEP组EELV增加9%，但是不均匀通气，死腔及血流动力学参数改变不明显。Mueller等[1]研究COPD患者PLB时的血气变化，他们发现静息状态下进行PLB的所有COPD患者动脉血氧分压(PaO2)和动脉血氧饱和度 (SaO2)都明显升高，同时动脉血二氧化碳分压 (PaCO2)明显降低。但是运动状态下行PLB血气改善不明显。Tiep等[13]同样发现COPD患者PLB时SaO2升高。然而，Roa等[14]研究认为COPD患者PLB时SaO2的升高不明显。
4.PLB对COPD呼吸肌的影响
呼吸肌是维持恰当肺通气的动力，呼吸肌的肌力和所承受的阻力可以通过测量最大吸气或呼气压，最大通气量和跨膈压等估计。正常呼吸周期过程中呼吸肌的动态观察可以通过测量胸内压，腹内压或者胸部表面体积描记的方法实现。Roa等[1]研究认为COPD患者PLB时，吸气过程中由于胸部肌肉运动增强，而膈肌运动减弱使得胸内负压增加和胃内压明显降低。Breslin[15]研究得出类似结果。Spahija等研究认为PLB对呼吸肌的影响远没有对呼吸形式和EELV的影响大。Schans等[16]使用心得安实验使12例哮喘患者气道阻塞，在实验前后分别测量患者斜角肌，胸骨旁肌和腹肌肌电以及肺功能。此后，给予5cmH2O压力的呼气正压模拟PLB，观察肌电和肺功能的变化。结果发现无论气道阻塞与否，PLB都会使得功能残气量和潮气量增加。PLB的益处不能用呼吸肌活性和肺功能的变化来解释。总之，PLB加快COPD患者胸壁肌肉的恢复，提高腹部肌肉活力，提高呼吸效率并减少氧耗。同时，降低膈肌恢复，使得危急或运动状态下膈肌易于疲劳的状况减轻[17]。
哮喘作为呼吸内科常见病，其所占比例较高的同时，急性发作期的危险程度也较高，因此临床对其治疗研究的重视程度也较高。另外，较多研究认为，此类患者的发病受多种因素影响，其中小气道功能的异常等。另外，患者的高反应状态也是导致其疾病发生的重要原因，而变态反应相关指标作为在此类患者急性发作期表现尤为突出的指标，对其研究的价值尤其高。临床中对于本病的治疗目的主要为改善患者的气道高反应性，尤其是小气道高反应性，而Mch激发实验及肺通气指标中的MMEF、MEF25、MEF50及PEF水平作为气道功能状态的有效指标，尤其是反映小气道功能状态的有效指标，对其进行变化方面的研究极为重要，也是评估对疾病治疗效果的重要指标。舒利迭是可逆性阻塞性气道疾病的常用药物之一，其不仅可实现对人体吸入过敏原后的速发与迟发反应的抑制作用，且对肺功能也有积极的改善作用，因此认为对此类患者的疾病状态有较佳的改善作用。王来成[18]《舒利迭治疗儿童哮喘对小气道功能的疗效》探讨舒利迭治疗儿童哮喘和对小气道功能的疗效，显示多数儿童哮喘的小气道阻塞是可逆的，舒利迭治疗儿童哮喘，改善小气道的功能具有很好的疗效。李剑[19]《舒利迭对哮喘患者小气道功能及变态反应指标的影响》（《海南医学院学报》 2013年12期）观察舒利迭对哮喘患者小气道功能及变态反应指标的影响程度，显示舒利迭对哮喘患者小气道功能及变态反应指标的影响较大，有助于改善哮喘患者的疾病状态，应用价值较高。王红曼[20]《舒利迭对中重度哮喘患者气道功能的影响》观察吸入舒利迭对中重度哮喘患者大小气道功能的影响，显示吸入舒利迭对大、小气道功能的改善作用显著。
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发展趋势
哮喘的病理学特点是慢性气道炎症和平滑肌痉挛。舒利迭为丙酸氟替卡松和沙美特罗的吸入型混合剂，其中的丙酸氟替卡松具有以下特点: (1)亲脂性强，易穿透细胞膜； (2)对糖皮质激素受体有高度的亲和力； (3)局部应用后肺组织浓度高，局部抗炎活性强； (4)对下丘脑)垂体)肾上腺轴抑制作用较小。沙美特罗为选择性长效B2受体激动剂，其选择性高、脂溶性高、作用时间长、且剂量效应为非浓度依赖型，能有效的兴奋B2受体，易于穿透细胞膜存储而持续起效，从而扩张支气管，在长程治疗中未见支气管扩张作用的耐受现象。两者作用于哮喘的不同环节，既控制气道炎症，又解除平滑肌功能障碍，发挥协同药效。吸入激素可以减少中央气道黏膜下杯状细胞数目，但目前资料还不能肯定地推断其在小气道中的效果，单纯吸入的激素大部分沉积在中央气道，而不能到达小气道，所以吸入激素难以防止小气道的重塑。在同时吸入沙美特罗的情况下，可有利于激素向小气道分布，以减轻炎症反应，防止小气道重塑。此外，沙美特罗尚有预激活糖皮质激素受体作用，增加其对丙酸氟替卡松的敏感性，从而使丙酸氟替卡松的抗炎活性提高。
PLB通过增加潮气量，延长呼吸时间增加COPD患者气体交换，改善机体缺氧和减轻CO2潴留。同时，通过协调呼吸肌运动方式，降低呼吸肌氧耗减轻COPD呼吸困难症状。但是，目前对于PLB的方法学缺乏研究。对于PLB对COPD静息和运动状态下呼吸生理的影响研究得还不够深入和全面，甚至于出现截然相反的结果。静息与运动状态下PLB的转换以及PLB使用的适应证和禁忌证目前还不得而知。总之，PLB是COPD患者呼吸康复的重要方法，这方面的研究还有许多工作要做。
研究发现，吸入舒利迭对于改善肺功能较传统的单纯吸入激素及全身应用解痉平喘剂等措施有明显优势，尤其引人注意的是对小气道功能的改善作用显著。规律用药3个月，反应大小气道状态的肺功能指标均有明显改善，与治疗6个月时的指标无明显差别。该方案的有效性虽已得到认同，但其更深入的作用机制尚有待进一步研究。
国内需求
哮喘为呼吸内科常见病，其急性发作期危害尤其严重，如不能有效控制，甚至可危及到患者的生命安全，而有调查研究显示，如能采取有效的控制，80%的患者可保持较佳的生存状态而不影响其综合生存质量，故对于本类患者疾病控制的研究仍然较关注。
三、项目的主要研究内容、关键技术、试验规模及达到的技术经济指标：
主要研究内容
150余例哮喘患者随机分为对照1组（单纯缩唇呼吸组）50余例、对照2组（舒利迭组）50余例、试验组（舒利迭联合缩唇呼吸组）50余例，分别测定治疗前及治疗6个月后对照组和试验组的FVC、FEV1%、FEV1/FVC、MVV、FEF25%、FEF75%。观察治疗前及治疗后6个月患者小气道功能改善情况。探讨舒利迭(沙美特罗替卡松粉吸入剂)联合缩唇呼吸对哮喘患者小气道功能的影响。
关键技术(研究方法)
1 对象
选取2013年4月至2016年4月我科收治的哮喘患者150例，所有患者的诊断均符合GBZ70-2009《国家哮喘病诊断标准》。肺功能判定标准根据2007年中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）》标准进行。治疗前患者的用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼出量占用力肺活量百分比（FEV1%））、第一秒用力呼出量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大分钟通气量（MVV）、用力呼气25%肺活量的呼气流量（FEF25%）、用力呼气75%肺活量的呼气流量（FEF75%），均在中度损伤范围内。入选患者处于病情稳定期，无支气管哮喘，无活动性结核，无咳血及气胸，无高血压及2型糖尿病，无严重心肺功能不全等合并症。
2分组
入选患者随机分成3组
对照1组（单纯缩唇呼吸组）50余例；
对照2组（单纯舒利迭组）50余例；
试验组（舒利迭联合缩唇呼吸组）50余例。
三组治疗前在性别、身高、年龄、哮喘期别、小气道功能损伤方面差异无显著性（P＞0.05）。
3方 法
药物 沙美特罗替卡松粉吸入剂,商品名为舒利迭。所用规格为: 每吸干粉吸入剂含沙美特罗50μg,丙酸氟替卡松500μg。每日2次吸入。
缩唇呼吸方法 首先嘱患者放松,根据病情采取坐位或卧位,以卧位为宜。鼻吸气后缩唇呼气,呼气时将口唇缩成吹口哨状,缩唇程度以感到不费力为适度。吸气与呼气之比为2：4,每次训练10分钟，每日3次。
检测仪器 日产捷斯特肺功能检测仪C-8800。
4 观察指标 分别测定治疗前及治疗6个月后对照组和试验组的FVC、FEV1%、FEV1/FVC、MVV、FEF25%、FEF75%。检测在相同环境进行，检测前检查机器运行是否正常、有无漏气等情况。受检者每次检查前安静休息15分钟，每人连续测试3次，取其中受试者配合最好的一次结果作为统计数据。监测有效反映患者变态反应状态的血清ECP、IL-4、EOS水平。
5 统计学分析 统计结果以均数±标准差（x±s）表示，采用SPSS 13.0统计软件，两组间比较采用t检验，P <0.05 为差异有统计学意义。
达到的技术经济指标
技术指标
三组治疗前小气道功能无明显差异，治疗后6个月，对照组、试验组小气道功能较治疗前均有显著改善（p＜0.05)，差异有显著性，但试验组改善更显著。舒利迭联合缩唇呼吸对本类患者气道功能状态及变态反应指标有较好的干预作用。
经济指标
预期舒利迭联合缩唇呼吸对哮喘患者的小气道功能更有显著的改善作用。缩唇呼吸可以改善哮喘患者的小气道功能，而辅以吸入舒利迭后小气道功能改善更明显，明显优于单纯缩唇呼吸和单纯舒利迭治疗。因此缩唇呼吸增加了舒利迭的疗效，且缩唇呼吸不增加患者的经济负担，操作起来简单、易行。
吸入舒利迭同时联合缩唇呼吸治疗可以更好地改善哮喘患者的小气道功能损伤,延缓疾病进展,而且可以提高生存质量,改善预后,值得临床推广。但缩唇呼吸和长期吸入舒利迭的难点在于要掌握正确方法，而且要贵在坚持，这需要患者本人、患者亲属及医务人员的共同努力。
四、现有基础条件：
理论基础
哮喘的病理学特点是慢性气道炎症和平滑肌痉挛。舒利迭为丙酸氟替卡松和沙美特罗的吸入型混合剂，其中的丙酸氟替卡松具有以下特点: (1)亲脂性强，易穿透细胞膜； (2)对糖皮质激素受体有高度的亲和力； (3)局部应用后肺组织浓度高，局部抗炎活性强； (4)对下丘脑)垂体)肾上腺轴抑制作用较小。沙美特罗为选择性长效B2受体激动剂，其选择性高、脂溶性高、作用时间长、且剂量效应为非浓度依赖型，能有效的兴奋B2受体，易于穿透细胞膜存储而持续起效，从而扩张支气管，在长程治疗中未见支气管扩张作用的耐受现象。两者作用于哮喘的不同环节，既控制气道炎症，又解除平滑肌功能障碍，发挥协同药效。吸入激素可以减少中央气道黏膜下杯状细胞数目，但目前资料还不能肯定地推断其在小气道中的效果，单纯吸入的激素大部分沉积在中央气道，而不能到达小气道，所以吸入激素难以防止小气道的重塑。在同时吸入沙美特罗的情况下，可有利于激素向小气道分布，以减轻炎症反应，防止小气道重塑。此外，沙美特罗尚有预激活糖皮质激素受体作用，增加其对丙酸氟替卡松的敏感性，从而使丙酸氟替卡松的抗炎活性提高。
