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案例范本
GLP-1与2型糖尿病非酒精性脂肪肝
添加时间: 2018-11-17 20:12:37 来源: 作者: 点击数:802

本研究的立项依据(3000字以内)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种常见的因肝脏内脂肪异常沉积造成的肝脏疾病,包括单纯性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝炎(NASH, 脂肪性肝纤维化和肝硬化。据统计,全球NAFLD 患病率约为20%。我国上海地区B 超筛查成年人NAFLD 的患病率也达到15.35%NAFLD2型糖尿病(T2DM)患者中发生率很高,有文献报道,约有80%T2DM患者存在NAFLD, 21% ~ 45% NAFLD 患者具有糖尿病,合并T2DMNAFLD 患者更容易进展为肝硬化,且发生心血管疾病和肾脏疾病危险性增加,死亡率更高。目前认为,NAFLD 作为潜在的代谢综合征(MS)组分之一,与肥胖和胰岛素抵抗(IR)密切相关,可以认为是代谢综合征的肝脏表现。合并NAFLD T2DM患者存在更为严重的IR和脂代谢紊乱,有着更多的心血管事件的发生率和死亡率。因此,对NAFLD 的关注也从其本身的肝病意义扩展到代谢意义。这些严重危害公共健康的疾病成为医者重点攻克的对象,而T2DM合并NAFLD的防治成为内分泌领域研究的焦点之一。

胰高血糖素样多肽-1GLP-1)是一种主要由小肠L细胞分泌的肠促胰岛素,其主要生理作用是以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而在机体糖代谢过程中发挥重要作用。IRT2DM患者均可出现GLP-1的释放异常。此外,GLP-1 还可延缓进食后的胃排空速度,抑制食欲,减少进食量。在临床前研究中发现,GLP-1可促进β细胞复制和再生,抑制其凋亡。因此,GLP-1成为T2DM治疗中的新热点。然而,由于二肽基肽酶(DPP)-4 会使GLP-1 迅速降解,GLP-1 的生理活性持续时间很短。因此,基于肠促胰岛素治疗的药物有两类,一是进行结构修饰产生GLP-1 类似物,使其不易被DPP-4 降解,亦称为GLP-1受体激动剂;二是抑制DPP-4 酶活性,间接提高GLP-1 及其他生物活性肽的活性。临床研究发现,GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂不仅可以降低T2DM合并NAFLD患者血糖水平,而且可改善肝脏脂酶。这一发现使GLP-1在脂肪肝发生和治疗中的作用受到关注。

有学者认为,GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂对NAFLD的改善作用可能与其减轻体重有关。但Cuthbertson等的研究发现,给予肥胖的T2DM合并NAFLD患者GLP-1受体激动剂(利拉鲁肽或艾塞那肽)治疗6月,肝内脂肪含量下降42%,而这种下降与体重、腹部皮下脂肪含量及内脏脂肪含量的下降无关。因此体重下降不是GLP-1改善NAFLD的唯一原因,有其他机制共同参与了这种作用,但具体机制尚不完全清楚。研究显示,在DPP-4缺陷的转基因鼠,GLP-1的水平增加3倍,这种鼠不仅肝脏脂肪含量低,而且可以防止高脂喂养引起的肝脏脂肪沉积。现已发现,人和啮齿动物的肝细胞上均存在GLP-1受体。体外研究已显示,GLP-1可以直接作用于肝脏细胞,增加肝脏游离脂肪酸氧化,改善胰岛素敏感性。近年来,自噬(autophagy)与多种慢性疾病(如肿瘤、神经退行疾病、IRT2DM等)的密切相关。有研究发现,GLP-1受体激动剂可以通过增强自噬作用减轻人肝细胞以及高脂喂养动物模型的肝脏脂肪沉积。

自噬autophagy是生物体内一种相对保守的对物质进行分解代谢的过程,它通过“自我清除”细胞内无用的、累积的蛋白质聚集物和有缺陷的细胞器等,维持细胞内环境的稳态。在受到饥饿、高温、低氧等外界环境刺激下,细胞通过提高自噬水平,将胞浆内多余组分分解为游离氨基酸、脂肪酸和核苷酸,维持细胞的能量代谢。自噬主要分为三种类型:巨型自体吞噬(macroautophagy) 微型自体吞噬(microautophagy) 和分子伴侣介导的自体吞噬(chaperon mediated autophagy)。迄今,在人类和酵母菌中已经发现了30多种自噬基因(autophagy genesAtg),它们协同参与自噬过程。自噬过程主要分为3个阶段:(1)自噬体的初步形成:即在自噬上游蛋白的诱导下,双层膜结构在待降解物周围形成。(2)自噬体膜的延伸:即围绕在待降解物周围的双层膜结构逐渐延伸,完整包绕待降解物形成自噬体的过程。该过程需要其他细胞器提供膜结构,Atg9是一种转膜蛋白,主要负责将自噬体延伸所需要的膜结构转运至自噬泡。同时自噬体膜的延伸需要Atg12Atg8[哺乳动物中称微管相关蛋白1轻链3(microtubule assiciated protein 1 light chain 3LC3)]和两条相关联的泛素样蛋白结合系统参与。(3)自噬体与溶酶体融合并降解:自噬体完成膜的延伸包绕后,先经动力蛋白运输沿微管转移到溶酶体富集区,后与溶酶体结合被降解。自噬体与溶酶体结合后,溶酶体内的酸性水解酶将对底物进行降解,降解产物被转运至胞质再次利用吲。细胞内基础水平的自噬起到“垃圾处理”的作用,通过降解损伤的细胞内成分为细胞提供能量避免其转化为代谢毒物,这一作用在分裂能力差的细胞中尤为重要。

最近研究发现,脂滴(LDs)也是自噬的降解底物之一。Singh等的研究结果证实自噬在LDs代谢过程中扮演重要角色。体外培养肝细胞发现,饥饿或雷帕霉素诱导自噬激活,通过自噬相关基因Atg7依赖的结合作用产生限制膜使LDs聚集、隔离,形成双膜小LDs囊泡后被降解,脂解增加,脂质沉积下降;且早期自噬体吞噬LDs数量增加,随着时间延长,LDs和线粒体等细胞器的数量均减少,说明自噬可选择性吞噬降解LDs,减少脂质沉积;用3-甲基腺瞟吟抑制自噬,则出现过量的脂质沉积,这是由于脂肪酸氧化分解水平下降,而三酚甘油合成不影响,脂质沉积增加。因此,自噬与细胞脂质沉积密切相关,可能参与脂质沉积的调节。Yang等的研究发现,发生脂质沉积或长期高脂饲养肥胖大鼠的肝细胞,自噬活性下降,这可能由于过久暴露于高脂环境,严重的脂质沉积导致细胞功能受损甚至凋亡,超越了自噬的代偿功能。因此,提高自噬水平,保护非脂肪组织免于脂质沉积的损伤,可能为脂肪肝、T2DMMS等疾病防治提供一个新思路。

 前文已提及,基于GLP-1治疗的药物有两类,即GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。在对T2DM患者的临床应用中发现,二者在有效降糖的同时,不增加低血糖风险,不增加体重和心血管病的风险。但由于作用机制不同,二者在很多方面都有区别。例如,临床试验中,GLP-1受体激动剂的HbA1C 降幅大于DPP-4抑制剂;GLP-1受体激动剂还有减轻体重和降低血压的优势。与GLP-1受体激动剂不同,单用DPP-4 抑制剂治疗时一般对体重没有影响。此外,DPP-4 还可对GLP-1以外的肽(包括GIP,其浓度也因此会升高)产生作用。对于改善T2DM合并NAFLD患者的肝脏脂代谢二者有无区别呢?目前尚未见头对头的相关报道。有研究应用肝脏活检发现,NAFLD患者肝脏DPP-4mRNA表达显著高于健康对照者。已知DPP-4还参与T细胞介导的免疫反应的调节过程,因此可能在NAFLD的进展中发挥一定作用。由此可以假设在改善NAFLD方面,DPP-4抑制剂可能有不同于GLP-1受体激动剂的作用。

 基于此,本课题拟建立T2DM合并NAFLD动物模型,首先研究自噬作用是否参与T2DM合并NAFLD肝损伤的发生过程;然后观察GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂,①是否可以改善肝脏脂肪沉积;②如果是,这种改善是否与自噬作用有关;③GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂,二者作用有无区别。通过以上研究,旨在初步探讨GLP-1T2DM合并NAFLD发生中的作用以及可能机制,为其临床应用提供理论基础和实验依据,为T2DM合并NAFLD的治疗提供了新的靶点。

1、  研究内容、研究目标和拟解决的关键科学问题(3000字以内)

研究目标

通过研究,旨在初步探讨GLP-1T2DM合并NAFLD发生中的作用以及可能机制,为其临床应用提供理论基础和实验依据,为T2DM合并NAFLD的治疗提供了新的靶点。

研究内容

1.动物模型的建立

40只经遗传鉴定的MKR鼠雌雄各半,8周时根据性别、重量分层,随机分为MKR组和MKR高脂组。同龄10C57野生鼠作为平行对照。MKR高脂组以高脂饲料喂养,连续8周。建模成功后进行药物干预。MKR组和MKR高脂组再分别根据性别、重量、血糖分层,随机分为3组:exendin-4组,给予exendin-4(艾塞那肽)10ug/kg,每日2次皮下注射,同时给予生理盐水每日一次灌胃;Saxagliptin 组,给予Saxagliptin(沙格列汀10mg/kg,每日一次灌胃,同时给予生理盐水每日2次皮下注射无干预组,每日给予灭菌生理盐水灌胃及2次皮下注射。

2.葡萄糖耐量试验(OGTT)

小鼠禁食不禁水8h后,以小鼠尾静脉血测血糖浓度,随后以1g/kg葡萄糖灌胃,在05l2 h时小鼠尾静脉测血糖浓度,检测糖耐量变化。

3.肝脏组织TGTC测定

称取200 mg肝组织,加200ul裂解液(2mmol/L NaCl20mmol/L EDTA50mmol/L PBSpH7.4),冰浴中充分匀浆。取lOul匀浆液,加人lOul叔丁醇,5ulTriton X-100与甲醇混合液(1:1v/v)后混匀,4000r/min离心5min。取上清以酶法测定TGTC浓度。

4.透射电子显微镜检测自噬

新鲜标本放在蜡板上的固定液中,用双刀片拉锯法将组织切成约1立方毫米大小或横切面约1平方毫米的长条形,然后移入装有固定液的小瓶内固定。再经脱水、浸透、固化,超薄切片机切片(50-60nm),3%醋酸铀-枸椽酸铅双染色,透射电镜观察、拍片。

5.自噬相关基因蛋白水平和的检测mRNA 水平

   Western blot检测肝脏组织自噬相关基因beclin-1, LC3B LAMP蛋白表达水平,RT-PCR检测其mRNA表达水平。

拟解决的关键科学问题

本课题拟建立T2DM合并NAFLD动物模型,首先研究自噬作用是否参与T2DM合并NAFLD肝损伤的发生过程;然后观察GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂,①是否可以改善肝脏脂肪沉积;②如果是,这种改善是否与自噬作用有关;③GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂,二者作用有无区别。

1.   提高自噬水平,保护非脂肪组织免于脂质沉积的损伤,可能为脂肪肝、T2DMMS等疾病防治提供一个新思路。本研究拟对自噬在T2DM合并NAFLD发生中的作用进行初步探讨。

2.GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂二者作用机制的不同使GLP-1 达到不同的作用浓度,GLP-1受体激动剂使GLP-1浓度达到药理性升高,DPP-4抑制剂只能达到生理浓度。由此,两类药物在治疗T2DM时的临床疗效有所不同。目前少见二者在改善T2DM合并NAFLD肝脏脂质代谢方面作用是否有差别的报道,本研究拟对此进行初步探讨。


2、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析(2000字以内)。

  

(一)实验方法

1.动物模型的建立

40只经遗传鉴定的MKR鼠雌雄各半,8周时根据性别、重量分层,随机分为MKR组和MKR高脂组。同龄10C57野生鼠作为平行对照。MKR高脂组以高脂饲料喂养,连续8周。

普通标准小鼠饲料,碳水化合物63.93%,蛋白质26.18%,脂肪9.9(含量为4.43g/100g);高脂饲料按照文献配方配制,碳水化合物28.21%,蛋白质l1.9%,脂肪60(脂肪主要来自猪油,含量为38.2g/100g)

2.药物干预

建模成功后进行药物干预。MKR组和MKR高脂组再分别根据性别、重量、血糖分层,随机分为3组:exendin-4组,给予exendin-4(艾塞那肽)10ug/kg,每日2次皮下注射,同时给予生理盐水每日一次灌胃;Saxagliptin 组,给予Saxagliptin(沙格列汀10mg/kg,每日一次灌胃,同时给予生理盐水每日2次皮下注射无干预组,每日给予灭菌生理盐水灌胃及2次皮下注射。

3. 葡萄糖耐量试验(OGTT)

小鼠禁食不禁水8h后,以小鼠尾静脉血测血糖浓度,随后以1g/kg葡萄糖灌胃,在05l2 h时小鼠尾静脉测血糖浓度,检测糖耐量变化。

4.组织及血标本的留取

禁食14h后用1%水合氯醛腹腔麻醉,心脏取血,分离血清,-20℃保存备用,用于血清学检测血脂和肝功能。处死小鼠,在无菌状态下取固定部位小块肝组织,置入10%甲醛溶液固定,制备石蜡切片,进行常规HE染色。其余部分肝脏,分装于1.5ml的冻存管中,即刻入液氮冷冻,之后存放-80℃低温冰箱待测。

5.肝脏组织TGTC测定

称取200 mg肝组织,加200ul裂解液(2mmol/L NaCl20mmol/L EDTA50mmol/L PBSpH7.4),冰浴中充分匀浆。取lOul匀浆液,加人lOul叔丁醇,5ulTriton X-100与甲醇混合液(1:1v/v)后混匀,4000r/min离心5min。取上清以酶法测定TGTC浓度。

6.小鼠肝脏组织的HE染色

取各组小鼠肝脏同一部位固定于10%甲醛溶液中,经过常规石蜡包埋、切片,HE染色,光镜下观察。所有切片均由同一个有经验的病理科医师进行形态学观察。

7. 透射电子显微镜检测自噬

新鲜标本放在蜡板上的固定液中,用双刀片拉锯法将组织切成约1立方毫米大小或横切面约1平方毫米的长条形,然后移入装有固定液的小瓶内固定。再经脱水、浸透、固化,超薄切片机切片(50-60nm),3%醋酸铀-枸椽酸铅双染色,透射电镜观察、拍片。

8. 自噬相关基因蛋白水平和的检测mRNA 水平

   Western blot检测肝脏组织自噬相关基因beclin-1, LC3B LAMP蛋白表达水平,RT-PCR检测其mRNA表达水平。引物序列引自文献报道:

   Beclin-1

 上游引物  5-ATGGAGGGGTCTAAGGCGTC-3

 下游引物  5-TCCTCTCCTGAGTTAGCCTCT-3

   LC3B:

 上游引物  5- TTATAGAGCGATACAAGGGGGAG-3

      下游引物  5- CGCCGTCTGATTATCTTGATGAG-3

   LAMP:

  上游引物  5- TTGGTTAATGGCTCCGTTTTCA-3

       下游引物  5- ACAAGGAAGTTGTCGTCATCTG-3

(二)技术路线


                                   圆角矩形: 透射电子显微镜检测自噬

圆角矩形: 透射电子显微镜检测自噬

圆角矩形: 建模成功,分组



3、研究计划的总体进度及安排(1000字以内)

   项目安排分为三个阶段:研究学习阶段;落实实施阶段;总结评估阶段。

1 学习研究阶段:学习研究理论和文献,分析研究现状中存在的问题,初步分析自噬在T2DM合并NAFLD发生中的作用,对GLP-1受体激动剂与 DPP-4抑制剂二者在改善T2DM合并NAFLD肝脏脂质代谢方面作用进行初步评估。依据研究目标、学科特点,确定研究方向,广泛征求意见,做必要性、可行性论证,制定实施计划。

2 落实实施阶段:落实研究项目,明确责任,进行实际操作。

3 总结、修正、评估阶段:对项目的实施情况不断总结,肯定成绩,找出不足加以修正,最后总结评估实施效果。

研究进度计划

全体课题研究人员,严格按照申报方案加强学习,扎实开展研究,立足实验实践,注重调查分析,基于实验反思,并力求按研究计划完成任务。

1.重新温故自己调整后的课题研究方案。20XX 3 月~ 20XX 6 月:

①进一步准确界定自己的研究课题,先解释课题名称中的13个关键词,再综合解释课题名称。

②对自己所选择的支撑性理论要强化学习,具体内容要细化。

2.完成课题论证工作。20XX 3 月~ 20XX 6

①本课题相关研究的文献综述;

②本课题研究的重要性及必要性(研究意义);

③本课题研究的目标(计划或已经达成)。

3. 中期成果报告20XX 3 月~ 20XX 6

由于各方面客观或主观原因,能够参与科研或收集的患者病例样本数较少,可能会导致疗效方面统计分析误差较大。因此,项目组成员要争取患者病例的随机分组及样本统计工作。

对于糖尿病患者来讲,由于短期的临床治疗效果既不能反映患者长期或终身治疗的成本—效果,也不能反映患者出现并发症的情况,使得成本效果分析具有一定的局限性。本课题在进行地特胰岛素的药物经济学评估时,所有的研究均采用CORE模型对临床研究或观察研究的数据进行外推,以模拟患者长期或终身治疗的情况,突破观察时间的局限性,全面考察地特胰岛素不同疗效的经济效益。

4.研究实施20XX 3 月~ 20XX 6

完成其余XXX例患者的随机分组科研工作,测定FBG2hBGHbAlc以及低血糖发生率,考察地特胰岛素的临床疗效及不良反应。

统计两组患者样本的住院费用或者门诊费用,建立CORE模型、增加敏感性分析。

5实验总结,结题20XX 3 月~ 20XX 6 月:

实验结果统计学处理、撰写分析报告、实验总结,完成课题项目结题。

1.反思概括课题的研究过程(从课题申报至五月底这一阶段)

2.反思概括课题的研究内容(力求结合实践细化);

3.反思概括课题的研究方法(力求结合实践细化)。

6.举行下一期课题申报典例展示汇报。20XX 3 月~ 20XX 6 月:

1.根据本课题中心任务总结归纳;

2.反思概括课题的理论成果;

3.完成下一期课题申报。

 

实验方案

处理因素

MKR组和MKR高脂组再分别根据性别、重量、血糖分层,随机分为3组:exendin-4组,给予exendin-4(艾塞那肽)10ug/kg,每日2次皮下注射,同时给予生理盐水每日一次灌胃;Saxagliptin 组,给予Saxagliptin(沙格列汀10mg/kg,每日一次灌胃,同时给予生理盐水每日2次皮下注射无干预组,每日给予灭菌生理盐水灌胃及2次皮下注射。

受试对象

40只经遗传鉴定的MKR鼠雌雄各半,8周时根据性别、重量分层,随机分为MKR组和MKR高脂组。同龄10C57野生鼠作为平行对照。MKR高脂组以高脂饲料喂养,连续8周。

实验效应

1.葡萄糖耐量试验(OGTT)

2.肝脏组织TGTC测定

3.透射电子显微镜检测自噬

4.自噬相关基因蛋白水平和的检测mRNA 水平

可行性分析

人力

课题主要负责人学历为?职称?研究方向为?,曾经参加过??,获得过??奖项?。有很强的科研设计和实施能力,具备团队协作精神和创新精神。课题团队中有研究人员??名,其中??名具有硕士学历,??名具有博士学历,发表过学术论文?篇。包括《 》、《  》、《  》等

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1、  本研究的特色及主要创新点(1000字以内)

   本研究拟初步探讨GLP-1T2DM合并NAFLD发生中的作用及可能机制,为其临床应用提供理论基础和实验依据,为T2DM合并NAFLD治疗提供新的靶点。其先进之处在于:

1.  T2DM合并NAFLD动物模型。目前尚无稳定的模型。本研究拟根据文献报道,采用高脂喂养MKR鼠建模。MKR鼠采用组织特异性过度表达转基因技术产生,不仅有骨骼肌胰岛素样生长因子-1受体的功能缺失,还表现为胰岛素受体的功能缺失。这种MKR鼠在出生5周左右即可表现为显著的肌肉、肝脏、脂肪组织的IR、糖耐量异常、胰岛β细胞功能紊乱以及游离脂肪酸、甘油三酯(TG)的脂代谢紊乱、肝脏TG堆积等。成细华等的研究表明,高脂饲料喂养的MKR鼠与普通饲料喂养MKR鼠相比,糖代谢紊乱无明显差异,但肝质量、肝指数、肝功能指标(ALTAST)和血脂水平等显著增高。因此该模型的发病原因及病理变化与临床T2DM合并NAFLD极为一致,因此可作为研究T2DM合并NAFLD的发病机制和药物开发的良好动物模型。

2.  自噬作用。2009年,Singh等发表在Nature杂志上的研究显示,脂滴(LDs)也是自噬的降解底物之一,证实自噬在LDs代谢过程中扮演重要角色,可能参与脂质沉积的调节。另外Yang等的研究也发现,发生脂质沉积或长期高脂饲养肥胖大鼠的肝细胞,自噬活性下降,这可能由于过久暴露于高脂环境,严重的脂质沉积导致细胞功能受损甚至凋亡,超越了自噬的代偿功能。因此,提高自噬水平,保护非脂肪组织免于脂质沉积的损伤,可能为脂肪肝、T2DMMS等疾病防治提供一个新思路。本研究拟对自噬在T2DM合并NAFLD发生中的作用进行初步探讨。

3.  GLP-1受体激动剂vs DPP-4抑制剂。二者作用机制的不同使GLP-1 达到不同的作用浓度,GLP-1受体激动剂使GLP-1浓度达到药理性升高,DPP-4抑制剂只能达到生理浓度。由此,两类药物在治疗T2DM时的临床疗效有所不同。已知DPP-4还参与T细胞介导的免疫反应的调节过程,因此可能在NAFLD的进展中发挥一定作用。目前少见二者在改善T2DM合并NAFLD肝脏脂质代谢方面作用是否有差别的报道,本研究拟对此进行初步探讨。

2、    研究工作的成果形式及知识产权、技术水平、市场前景及产业化后经济、社会效益预期结果(1000字以内)

成果形式及知识产权

          

本研究发表学术论3,结合查新显示,本研究拟初步探讨GLP-1T2DM合并NAFLD发生中的作用及可能机制,为其临床应用提供理论基础和实验依据,为T2DM合并NAFLD治疗提供新的靶点。本课题对2型糖尿病合并NAFLD的发病机制研究及药物治疗2型糖尿病脂肪肝作用机制等研究方面,在国内文献中未见报道。与国内同类研究比较属国内领先水平。

  该研究为2型糖尿病合并NAFLD的治疗提供了理论依据及可行性,成果已应用于多家医院,取得了良好疗效,具有广泛的应用前景。

技术水平

院内引进国内外最前沿的技术与科技成果,使现代临床诊断、治疗及医学研究的技术水平与国际同步,不仅极大地提高了诊疗水平,而且为医院的科研工作垫定了坚实的基础。建立关键的技术平台,如干细胞分选技术平台、实验用小鼠模型技术平台、胚胎干细胞技术平台等,这些平台的建立是所院的共有资源,能极大提高科研技术水平。

本研究成果主要以论文形式发表,已在正式刊物上发表论5篇,经XXX省科学信息研究所查新结果证实,本课题对2型糖尿病合并脂肪肝的基础与临床系列研究,尤其在2型糖尿病脂肪肝发病机制及药物作用机制研究方面,国内文献中未见报道。该研究处于国内领先水平。

市场前景及产业化后经济

2008年美国疾病控制中心的统计数据显示,美国每年新发2型糖尿病患者约160万例,目前该病的发病率已达8%左右。近20年来,全球糖尿病发病率升高了约56倍。据此,糖尿病患者数量预计将从0.35亿(1985年统计数据)增加至3.66亿(2030年预期数据)。若再将糖尿病前期患者和糖尿病高危人群计算入内,则需要治疗的人数可达10亿。因此,随着2型糖尿病患者及其治疗费用的增多,临床医生需要更有效、更实惠的治疗药物。糖尿病的一级、二级和三级治疗也均需要增加更多的新型降糖药物。

本课题研究的内容国内未见相同报道。本课题立意新颖,观察指标全面,数据准确,科学性强,就糖尿病合并非酒精性脂肪肝作了较为系统的研究,达国内领先水平,具有先进性、创新性。所采用的检测技术成熟,适用广泛安全。所得的研究结论“IR与炎症有关,糖脂异常引起APN水平下降、TNF-α水平上升可能是发生IR的关键”可指导临床通过降脂降糖、控制体重及服用改善IR、提升APN的药物等干预措施,积极有效地防治T2DMNAFLD。这将会产生巨大的社会效益和经济效益。

本实验中选用大鼠制备T2DM合并NAFLD动物模型有以下点:1)动物来源广泛,方便饲养,比饲养家兔等动物节省人力及财力;2)造模时间适中,方法简便,价格低廉,重复性好,动物死亡率较低,且较其他造模方法稳定,造模经济效益较高;3)与人类T2DM合并NAFLD症状特征相似,病变有一定的发展过程,可用于药物干预研究。

社会效益预期结果

糖尿病的治疗目标为使糖化血红蛋白(HbA1c)数值降至7%以下,从而降低糖尿病微血管病变风险。一项国外研究显示,糖尿病患者的HbA1c平均值已从7.82%1999-2000年)降至7.18%2003-2004年),HbA1c达标率已从35%1999-2000年)增至55%2003-2004年)。该结果与糖尿病筛查标准和HbA1c目标值下调相关。然而,仍有半数2型糖尿病患者的HbA1c未能达标。

2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)是目前两种常见疾病。有报道70%的糖尿病患者肝功能异常是由于并发脂肪肝所致。在临床工作中,我们发现T2DM合并NAFLD的患者较多。人们重视糖尿病的危害和不良预后,而不知脂肪肝可向肝硬化、肝功能衰竭进展的事实。T2DM合并NAFLD对人们身体健康的影响无疑该引起高度重视。

本课题的研究取得了显著成果,为2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病发病机制及防治措施提供了丰富的基础及临床资料,发表相关论文5篇。受到专家关注。成果在省内继续医学教育学习班上进行推广,受到广大内分泌及代谢性疾病医师的好评。目前我院及兄弟医院已使用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物、二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病获得了良好疗效,改善了肝脏功能,延缓了非酒精性脂肪性肝病的进展,提高了患者生活质量,减轻了社会家庭负担,取得了良好的社会效益。本课题的研究结果对2型糖尿病合并NAFLD的治疗提供了理论依据及可行性,具有广泛的应用前景。一方面减少患者家庭医药费用支出,另一方面可以消除许多由该类疾病带来的社会问题,产生良好的社会效益和经济效益,此项研究成果可在各级大型医院广泛推广。

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