口腔扁平苔癣患者血清基质金属蛋白酶3水平

乔新生  河南煤化集团鹤壁煤业公司总医院口腔科 458000

Serum Level of Matrix Metalloproteinase-3 in Patients with Oral Lichen Planus

【摘要】目的：口腔扁平苔癣（Oral Lichen planus，OLP）是口腔黏膜慢性病变，基底膜变化在OLP常见，可能是蛋白酶如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase ，MMPs）和肥大细胞糜蛋白酶介导。本研究主要目的在于观察OLP患者的血清MMP-3水平。方法：44例OLP患者（20例男性，24例女性，年龄42.2±10.8岁）血清标本及34例健康对照者（11例男性，23例女性，年龄42.5±13.3岁）血清标本进行血清MMP-3检测。结果：OLP患者的血清MMP-3水平（21.64±24.31 ng/ml）高于对照组（16.52±23.63 ng/ml），但是未显示统计学差异。两型（浸浊性/萎缩性）OLP之间则差异有统计学意义。结论： OLP的不同临床表现与血清MMP-3水平的显著差异相关。

【关键词】口腔；扁平苔癣；基质金属蛋白酶

【Abstract】 Background: Oral Lichen planus (OLP) is a chronic lesion of the oral mucosa with unknown origin. Basement membrane changes are common in OLP and may be mediated by proteases such as matrix metalloproteinase (MMPs) and mast cell chymase. The aim of our study was to evaluate the level of serum MMP-3 in OLP compared to normal individuals and assess its clinical significance. Methods: Forty four  serum samples from patients diagnosed with OLP (12 males, 22 females, age: 42.2±10.8years) and 34 serum samples from healthy control subjects (11 males, 23 females, age: 42.5±13.3 years) were collected and MMP-3 concentration was measured by ELISA. Results: The serum MMP-3 level in OLP patients was higher (21.64±24.31 ng/ml) compared with healthy controls (16.52±23.63 ng/ml), but showed no statistically significant difference. A statistically significant difference was demonstrated between the two types of OLP, being more pronounced in the erosive/atrophic form 6). Conclusion: The different clinical appearances of OLP are associated with significant differences in MMP-3 serum level.

Keywords: Oral; Lichen planus; Matrix metalloproteinase-3 

口腔扁平苔癣（Oral Lichen planus ，OLP）是口腔黏膜的慢性病变，其发生率约为0.1%～4%^[1]。 is a chronic lesion of the oral 临床上，OLP的特征性形态学表现为两种类型，萎缩-侵浊病变伴或不伴网状结构病变^[2]。OLP的病因目前尚不明确，内在遗传和外在环境如药物或感染可能引发疾病发生。细胞介导的免疫在疾病的临床表现中起着重要作用^[3-5]。基底膜（Basement membrane，BM）以身改变在OLP中常见， BM 的损害可能由蛋白酶如基质金属酶 （matrix metalloproteinase ，MMPs）和肥大细胞糜蛋白酶所介导^[6]。MMPs是一组在结构上具有极大同源性，能降解细胞外基质和BM成分的锌离子依赖性内肽酶的总称^[7]。MMPs可分为6 大类：①胶原酶（collagenases）；②明胶酶（gelatinases）；③基质溶解酶（ stromelysins）；④基质降解素（matrilysins）；⑤膜型基质金属蛋白酶（membrane-type MMPs）和⑥其他MMP^[8]。 MMP-3 是基质溶解酶，其降解多种非胶原基质成分如蛋白多糖（proteoglycans）、纤维连接蛋白（fibronectin）、层粘连蛋白（laminin ）和明胶（gelatin），此外对III、IV 及 V 型胶原亦有降解作用^[8]。有研究应用免疫组织化学分析显示MMP-2和MMP3主要见于OLP上皮细胞，而循环血清的MMP-3水平未见报告。因此，本研究的目的在于观察OLP患者及正常对照者的血清MMP-3水平变化并评价其临床意义。

1  材料与方法

44例OLP患者（20例男性，24例女性，年龄42.2±10.8岁）血清标本及34例健康对照者（11例男性，23例女性，年龄42.5±13.3岁）血清标本进行血清MMP-3检测。所有研究的患者入住本院口腔科并经临床组织病理学诊断为OLP，对照组为健康供血者，其年龄与性别与患者组相匹配。排除标准包括其他全身性疾病、应用激素或非激素抗炎药物、慢性肺疾病史、任何恶性疾病。所有患者知情同意。OLP分为两个亚型：网状和／或斑样病变（30例）、侵浊/萎缩型（14例）。采集血清 4°C离心保存于-80°C待测。MMP-3 浓度检验采用ELISA^[9]。C统计学分析采用Mann-Whitney 和卡方检验，取P<0.05，统计学分析采用SPSS16.0。

2 结果   

    OLP患者标本组织学检查均显示典型的病变所见，包括上皮细胞基底膜的环状、淋巴细胞浸润、基底膜溶解、基底角质细胞的破坏。OLP患者组的血清MMP-3水平（21.6±24.3 ng/ml）高于对照组（13.5±17.9 ng/ml），但未显示差异有统计学意义（P=0.227）。经性别校正后，两型OLP之间的血清MMP-3水平差异有统计学意义（表1，P<0.001）。男性（28.0±23.2 ng/ml）患者的MMP-3水平显著高于女性（12.2±18.8 ng/ml, P<0.001）。

表1 不同组别之间的MMP-3水平

3 讨论

OLP的病理特征是炎症细胞之间的复杂作用所致，趋化因子和细胞因子是基底角质化细胞凋亡的基本决定因素，由CD+8活化淋巴细胞和基底细胞表面不明抗原表达所激发^[10]。BM降解，可使淋巴细胞发生迁移，涉及蛋白水解酶即MMPs^[6,8]。MMPs涉及到细胞迁移、血管形成和蛋白水解活动，即使是正常组织修复、伤口愈合和肿瘤浸润。研究观察LP和MMPs的关系显示，LP的急性期增加MMP-2表达，提示MMP-2和TIMP-2之间的平衡改变可能对BM的破坏起着重要作用。比较OLP的结果表明，增生和鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）显示MMP-1、MMP-2和MMP-3表达在OLP较SCC为低，在口腔SCC的浸润过程中MMPs和TIMPs明显上调。OLP上皮细胞MMP-2和MMP-3表达及炎症浸润细胞呈现增加的MMP-9表达，表明MMPs可能对于上皮BM的降解起协同作用^[5]。

    有研究显示，MMPmRNAs表达总体水平在侵蚀性OLP较网状OLP增高，但是，MMP-1和MMP-3可能主要与侵蚀性OLP的发生相关[^7]。有人观察OLP患者循环血浆MMPs表达，结果显示OLP患者的MMP-2高表达与周围血清中上调一致^[10]。本研究中显示，血清MMP-3水平未见其较健康对照组显著上升。 而且，血清MMP-3水平在临床不同类型的OLP之间有变化趋势，特别是侵蚀/萎缩型病变患者显著增加。MMP家族可能导致细胞间桥接和皮肤棘层松解（acantolysis）。本研究结果提示MMP-3似乎在两型病变转化中起着关键作用，可能是由皮肤棘层松解诱发，网状型OLP病变的低MMP-3水平可能说明此型病变中缺乏侵蚀性。 本研究与先前的研究一致，即侵蚀型病变较网状型OLP病变MMP-3 mRNAs表达高。持续或长期的高MMP-3水平可能对OLP病变的恶性转化有贡献，MMP-3在OSCC的表达和肿瘤发生中的作用不明，而侵蚀/萎缩型OLP具有较高的恶性率的原因尚待研究。

本研究发现男性和女性OLP患者之间的血清MMP-3水平存在显著差异，这一差异可能是由于男性患者较女性患者更多表现为侵蚀型OLP相关，OLP的不同临床外貌可能与MMP-3血清水平的显著差异有关。

参考文献

1 Ghabanchi J, Fattahi MJ, Mardani M, Tet al. Polymorphism of tumor protein P53  codon 72 showed no association with oral lichen planus in Shiraz, Iran.  J Craniofac Surg  2009;20:2168-70.

2 段佑才，姜泊，马高峰，等. Egr-1基因剔除减少炎性相关因子在实验性胰腺炎中的表达.中国病理生理杂志，2007,23（4）:739-743.

3 高峰,张中平,陈育建.胃癌Egr-1基因表达水平与临床病理的关系.广东医学，2009，30（6）:940-942.

4 Guttman D,Stem Y, Shpizer T, et al Expression of MMP9, TIMP1, CD34 and factor8 as prognostic markers for squamous cell carcinoma of the tongue. Oral Oncol, 2004,40(8):798-803.

5 姜宗培，杨念生，韩东哲,等.血管内皮生长因子调节小鼠系膜细胞基质金属蛋白酶及其组织抑制物的表达.中华肾脏病杂志，2002,18(4):270-274.

6 Ghabanchi J, Bahri Najafi R, Haghnegahdar S. et al . Treatment of oral inflammatory diseases with a new mucoadhesive prednisolone tablet versus triamcinolone acetonide paste.  Iran Red Crescent Med J 2009; 11:155-159.

7 Murphy G, Nagase H. Progress in matrix metalloproteinases research. Mol Aspects Med  2008; 29:290-308.

8 Kim SG, Chae CH, Cho BO, et al . Apoptosis of oral epithelial cells in oral lichen planus caused by upregulation of BMP-4.  J Oral Pathol Med 2006;35:37-45.

9 Tsai LL, Yang SF, Tsai CH. Concomitant up regulation of matrix metalloproteinase-2 in lesions and circulating plasma of oral lichen planus.  J Dent Sci  2009;4 :7-12.

10 Chaudhary AK, Singh M, Bharti AC, et al. Synergistic effect of stromelysin1 (matrix metalloproteinase-3) promoter (-1171 5A->6A) polymorphism in Oral submucous fibrosis and head and neck lesions.  BMC Cancer 2010;10:369.