徐爱军

(浙江省宁波市象山县中医医院内科，浙江象山315700）

【摘要】目的 探讨血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）基因M235T多态性与缬沙坦降压疗效的关系。方法 选取象山县轻、中度高血压老年患者120例，均给予患者缬沙坦治疗2周，监测患者治疗前后的血压情况，采用基因芯片技术测定患者的AGT基因型，将患者分为MM、MT、TT三种基因型，按MM型，MT+TT基因型分为A、B两组。结果 所有患者服用缬沙坦2周后收缩压（SBP）、舒张压（DBP）较服用前明显下降（P＜0.01），但B组患者收缩压、舒张压下降程度明显高于A组患者，差异具有统计学意义（P＜0.05），多元线性回归示AGT基因多态型是影响缬沙坦降压疗效的主要因素。结论 缬沙坦可以降低轻、中度高血压患者收缩压、舒张压，且以AGT基因MT+TT型效果好。

关键词：缬沙坦；原发性高血压；血管紧张素原 基因多态性

The affects of AGT gene polymorphism in the antihypertensive of valsartan in patients with high blood pressure

Abstract Objective To study the relationship between angiotensinogen gene(AGT)M235T polymorphism and antihypertensive effects of valsartan. Methods Determination of 120 cases of mild and moderate hypertension patients of the basic indicators such as age, gender, height, weight . All patients were given valsartan treatment 2 weeks and monitor blood pressure patients before and after treatment. Using gene chip technology to determine the patient's AGT gene type, divided the patients into the MM, MT and TT genotype, according to the MM type, MT + genotype TT was divided into two groups A and B. Results The systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) in all paitients compared with former were significantly decreased (P < 0.01), but the decrease of systolic pressure, diastolic blood pressure in group B  was significantly higher than group A, the difference is statistically significant(P＜0.05).Multiple linear regression AGT gene polymorphism was the main factors influencing the antihypertensive effect of valsartan. Conclusion Valsartan can reduce the systolic pressure, diastolic blood pressure in the patients with mild and moderate hypertension, andthe MT+ TT  genetype is better.

Key words：Valsartan; Hypertension. Angiotensinogen; Gene polymorphism

高血压为常见的心血管疾病，可分为原发性高血压及继发性高血压。高血压患者早期临床症状不明显，当患者出现严重器官损害时才出血明显症状，因此多数高血压患者在治疗时病症往往已比较严重。目前研究表明引起高血压主要原因为遗传因素和环境因素，而且多项研究表明血管紧张素-醛固酮系统（RAS）基因与高血压发病关系密切，但目前临床上对该基因与降压疗效却鲜有报道。本文对浙江地区汉族老年原发性高血压患者用缬沙坦单药治疗，目的是观察血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）基因多态性对老年高血压患者服用缬沙坦的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取象山县轻、中度高血压病老年患者120例，其中男66例，女54例，年龄52-79岁，平均（72.5±4.3）岁。所有患者均符合世界卫生组织制定的关于原发性高血压的相关诊断标准（1999年），主要为在未服用降压药物的情况下，收缩压超过140mmHg和（或）舒张压超过90mmHg，且至少三次非同日血压达标为标准。排除合并其它严重心，肺，肾及肝等疾病患者，病理资料不完全患者及对本文所用药物过敏患者。根据患者AGT基因型将所有患者分为MM型组及MT+TT型组，其中MM型组患者76例，男46例，女30例，年龄52-79岁，平均（72.0±4.7）岁；MT+TT型组患者44例，男20例，女24例，年龄52-79岁，平均（73.2±3.6）岁。两组患者在年龄，性别及家庭背景等方面无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

采用自身对照的研究方法，应用降压药对所有患者进行治疗。治疗前先停药2周作为洗脱期，再对所有患者给予缬沙坦（代文，北京诺华制药公司生产）治疗，80mg/次，1次/d，连续治疗四周。治疗前后测定收缩压和舒张压，并计算下降值△SBP、△DBP。

再对所有患者进行血管紧张素原基因型测定，所有患者抽取3ml肘静脉血，用低渗法分离白细胞，DNA抽提试剂盒抽提白细胞DNA，选择合适引物，用聚合酶链式反应（PCR）扩增AGT基因特异片段；再用BaiO基因生物芯片识读仪（上海百傲集团）检测扩增的基因片段。

1.3 统计学分析

应用SPSS13.0进行数据统计与分析，以(±s)表示数据，计量资料采用t检验，计数资料采用χ²检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象治疗前基线特征见表1 研究人群治疗前在年龄，性别，BMI等方面均无统计学差异（P＜0.05）。

表1 研究对象治疗前的基线特征

2.2 研究人群的AGT基因型和等位基因频率 120例研究对象中，AGT基因MM型78例，占65.0%，MT型32例，占26.7%，TT型10例，占8.3%。M等位基因频率78.3%，T等位基因频率21.7%。研究人群的基因分布符合Hardy-Weinberg平衡。

2.3 缬沙坦治疗前后不同基因型血压变化见表2 治疗后两组患者SBP及DBP均有所下降，但MT+TT型组患者SBP及DBP下降幅度显著性大于MM型组（P＜0.05）。

表2 研究人群的AGT基因型和等位基因频率

2.4 相关回归分析见表3及表4 治疗后SBP作为因变量，将AGT基因多态性，年龄，性别，BMI，高血压时程，作为自变量，进行多元线性回归分析，采用逐步回归分析示，对方程检验，F=53.473，P=0.000，有统计学意义。参数估计如下，由标准化回归系数可见，AGT基因MT+TT型降低SBP效果更好。回归方程为：治疗后SBP=143.098-8.572AGT基因多态性（表4）。同理将治疗后DBP作为因变量，将两种药物，年龄，BMI，冠心病时程，治疗后LVEDD、NT-proBNP作为自变量，进行多元线性回归分析，AGT基因多态性，年龄，性别，BMI，高血压时程，作为自变量，进行多元线性回归分析，采用逐步回归分析示，对方程检验，F=34.604，P=0.000，有统计学意义。参数估计如下，由标准化回归系数可见，AGT基因MT+TT型降低DBP效果更好。回归方程为：治疗后DBP=83.687-7.502AGT基因多态性（表5）。

表4 多元线性回归（逐步回归分析）

表5 多元线性回归（逐步回归分析）

3 讨论

高血压为一种复杂多基因遗传病，一般认为其致病基因多达30余种。肾素-血管紧张素系统(RAS)（包括血管紧张素原（AGT），肾素，血管紧张素I，血管紧张素转化酶，血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅱ受体）^[2]是复杂的血压反馈系统，而AGT基因被认为是高血压候选基因，该基因可转录成一种血清糖蛋白，该血清糖蛋白分子量约为55000～60000u。它是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂类，在肝脏中浓度最高，并且在肾脏、肾上腺、心房等组织中均有发现。AGT基因它位于人染色体Iq42-43处编码区，由5个外显子，4个内含子构成，其中由于碱基的错义突变（T-C）导致了编码第235氨基酸由甲硫氨酸突变成为苏氨酸（M235T）。姜秀波等人发现，原发性高血压病人的脉压与AGT基因多态性有关，MM型可能是原发性高血压病人脉压增高的危险因素^[3]。崔丽娟等人对中国北方汉族新生儿人群AGT基因多态性研究发现，AGT基因型和等位基因频率与壮族、苗族、埃及人比较存在显著差异，但与巴西人比较无明显差别，提示AGT基因多态性分布与不同种族存在差异^[4]。

近年来国内对高血压相关基因多态性与降压药物的研究越来越多，李健等人发现血管紧张素转换酶基因插入/缺失基因型的高血压患者对应用依那普利降压疗效不同，纯合缺失性降压效果更好^[5]。张永正等人对东乡族270例原发性高血压病患者测定内皮型一氧化氮合酶基因（eNOS）G894T基因型，给予替米沙坦降压治疗4周发现，GG基因携带者的收缩压、舒张压下降大于T等位基因型携带者，认为eNOS基因多态性与替米沙坦降压疗效有相关性^[6]。但对AGT基因多态性与降压药物疗效的研究很少。

本研究发现所有患者应用缬沙坦均可以显著降低收缩压、舒张压。但AGT基因MT+TT型患者降压疗效更好，这与国外Hopinkins^[7]等人研究一致，其机制可能为携带T等位基因的高血压患者RAS系统激活，使肾素活性增加，而阻断RAS系统的药物如血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张受体拮抗剂可更显著的降低血压^[8]。本研究探讨了AGT基因多态性与缬沙坦降压疗效的关系，其中T等位基因是影响降压疗效的独立因素。但由于样本量较小，而且由于人种的差异不能完全排除其他因素的影响，需要更大样本的流行病学调查研究。

参考文献

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[6]张永正，王玉，马丽雅等.东乡族内皮型一氧化氮合酶基因G894T多态性与替米沙坦降压疗效及糖脂代谢相关性研究[J].中国循证心血管杂志，2011.03（1）：19-21.

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