徐彦立¹，王明强²，胡振杰¹

1.郑州市第六人民医院急诊科，450015；2.郑州大学第二附属医院ICU，450003

【摘要】 目的 观察乌司他丁（UTI）对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者炎症因子及细胞免疫状态的影响。方法 82 例ARDS患者随机被分为两组：对照组（41例）给予机械通气、血液净化、抗感染、抗凝、维持酸碱平衡等常规治疗；UTI组（41例）在对照组治疗的基础上通过微量泵加用UTI 注射液，20万单位/次，1次/8 h，连用7 d。比较两组患者治疗前及治疗7 d后氧合指数、生命体征、炎症因子及T淋巴细胞亚群的变化，并记录两组患者的机械通气时间、ICU治疗时间及ICU内死亡率。结果 治疗7 d后，UTI组患者的生命体征（RF、HR、MAP）、炎症因子（TNF-a、IL-6、IL-8）、肝功能（AST、ALT）、肾功能（BUN、Cr）及APACHEⅡ评分、MODS评分均低于对照组（t=3.9444，3.8247，5.9552，2.5887，3.3618，5.6659，3.9270，2.5601，2.4493，2.5535，2.5891，2.5452，P＜0.05或P＜0.01），氧合指数（PaO₂/FiO₂）及细胞免疫（CD₄⁺、CD₄⁺/CD₈⁺）均高于对照组（t=4.0129，4.8914，4.3076，P＜0.01）。UTI组患者的机械通气时间、ICU治疗时间短于对照组（t=2.1669，2.2295，均P＜0.05），UTI组患者的ICU内死亡率低于对照组（χ²=4.0020，P＜0.05）。两组患者不良反应发生率无统计学差异（χ²=0.3344，P＞0.05）。结论 UTI用于ARDS能更有效地改善氧代谢和生命体征，改善肝肾功能，降低APACHEⅡ评分、MODS评分，缩短机械通气时间、ICU治疗时间，降低ICU内死亡率，其机制可能与UTI清除体内炎症因子和调节细胞免疫功能有关。

【关键词】乌司他丁；急性呼吸窘迫综合征；炎症因子；氧合指数；T淋巴细胞亚群

【中图分类号】R563.8；R979.5   【文献标识码】A  国家自然科学基金资助项目（81173402）

Influence of Ulinastatin on Inflammatory Response and Cellular Immune Function in Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome

XU Yan-li¹,WANG Ming-qiang², HU Zhen-jie¹.

1. Emergency Department,The Sixth People's Hospital of Zhengzhou, Zhengzhou,Henan 450015,China;

2. ICU,The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou,Henan 450003,China

【Abstract】 Objective To observe the influence of ulinastatin(UTI) on inflammatory response and cellular immune function in patients with acute respiratory distress syndrome(ARDS). Methods 82 patients with ARDS were randomly divided into two groups：The control group (41 cases)were treated with mechanical ventilation, blood purification, anti infection, anticoagulation, maintenance of acid-base balance and other conventional treatment, and the UTI group (41 cases) were added with UTI injection based on the control group treatment by micro pump,200000 IU each time，once every 8 hours for 7 days.To compare the changes of oxygenation index, vital signs, inflammatory factors and T lymphocyte subsets of patients in the two groups before treatment and after treatment 7 days,to record the duration of mechanical ventilation time, ICU treatment time and mortality rate in ICU in two groups. Results After 7 days of treatment,vital signs (RF, HR, MAP), inflammatory factors (TNF-a, IL-6, IL-8), liver function (AST, ALT), renal function (BUN, Cr) and APACHE II score, MODS score of UTI patients in the UTI group were lower than those in the control group(t=3.9444,3.8247,5.9552,2.5887,3.3618,5.6659, 3.9270,2.5601,2.4493,2.5535,2.5891,2.5452,P＜0.05 or P＜0.01).Oxygenation index (PaO2/FiO2) and cellular immunity (CD₄⁺,CD₄⁺/CD₈⁺) in the UTI group were higher than those in the control group(t=4.0129,4.8914,4.3076,P＜0.01). Mechanical ventilation time, ICU treatment time in the UTI group were shorter than the control group(t=2.1669,2.2295,all P＜0.05),the mortality rate of ICU in the UTI group was lower than that in the control group(χ²=4.0020,P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(χ²=0.3344,P＞0.05). Conclusions UTI can more effectively improve oxygen metabolism and vital signs for ARDS,improve liver and kidney function, reduce the APACHE II score,MODS score, shorten the mechanical ventilation time, ICU treatment time, reduce the mortality rate of ICU,the mechanism may be related to clearance of inflammatory factors and regulate cellular immune function of UTI.

【Key words】Ulinastatin;Acute respiratory distress syndrome;Inflammatory factors;Oxygenation index;T-lymphocyte subsets 

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory disease syndrome，ARDS）是在肺内外各种病因如创伤、严重感染、中毒、休克等因素作用下发生的以肺泡毛细血管损伤为主要病理机制的急性、进行性呼吸衰竭，是以非心源性肺水肿、急性进行性呼吸窘迫和顽固性低氧血症为特征的临床综合征，容易进展为多器官功能障碍综合征（MODS）^[1]。其确切的病因和发生机制错综复杂，临床上也缺乏有效的治疗措施，致使ARDS的病死率居高不下^[2]。乌司他丁（ulinastatin，UTI）是从人尿中分离纯化出的广谱蛋白酶抑制剂，具有抗炎、稳定溶酶体膜、抗凝、抗氧化等多种生物学作用^[3]，近年来UTI在临床应用中显示出一定疗效，但目前有关其调节免疫的临床试验较少。本研究旨在观察UTI对ARDS 患者的疗效、炎症反应及细胞免疫功能的影响，探讨其对ARDS患者肺组织的保护作用及其可能的作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）均符合欧洲危重病医学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）与美国胸科学会（Ame6can Thoracic Society，ATS）组成的联合委员会于2012年在JAMA上发表了ARDS新的诊断标准—柏林标准^[4]：①具备导致ARDS的一些高危因素，主要有严重创伤、脓毒症、吸入性损伤、重症感染等；②急性起病的时间为1周内；③要求在PEEP≥5 cmH₂O时评价动脉血氧分压与吸入氧浓度之比即氧合指数（PaO₂/FiO₂），将ARDS分为三个连续的病程，分别为轻度（PaO₂／FiO₂：200～300）、中度（PaO₂／FiO₂100～200）和重度（PaO₂／FiO₂≤100）3类，单位：mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），本研究选择的是具有中重度氧合功能障碍的患者；④正位X线胸片显示双肺有肺水肿浸润的斑片状阴影。排除标准：（1）既往有严重心、肝、肾功能不全，或慢性肺部疾病；（2）脏器移植、肾上腺疾病、恶性肿瘤或其他免疫性疾病；（3）3个月内应用免疫抑制剂或激素；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）对实验用药过敏；（6）自动退出治疗。2015年1月至2016年5月在本院重症监护病房（ICU）选择符合上述标准的ARDS患者96例，随机分为两组：（1）UTI组48例，其中男29例，女19例；年龄（50.8±12.4）岁； 急性起病时间（67.3±36.8）h；原发病：严重创伤12例，重症胰腺炎10例，重症肺炎9例，有机磷农药中毒7 例，重度烧伤4例，心肺复苏术后4 例，外科术后重症2例。（2）对照组48例，其中男27例，女21例；年龄（51.5±11.7）岁；急性起病时间（66.9±37.2）h；原发病：严重创伤14例，重症胰腺炎11例，重症肺炎8例，有机磷农药中毒6 例，重度烧伤6例，心肺复苏术后2例，外科术后重症1例。两组患者的性别、平均年龄、急性起病时间、原发病分类等比较差异均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究已经医院伦理学委员会审查批准，患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法

1.2.1对照组 采用常规治疗：（1）监测生命体征，积极治疗原发病，防治感染，加强营养支持及对症治疗；（2）液体负平衡：在保证重要脏器及组织灌注的前提下，采用限制性的静脉补液，维持电解质酸碱平衡。积极纠正低蛋白血症，必要时给予利尿剂实现液体负平衡；（3）抗炎：严重感染为原发病时早期应用糖皮质激素；（4）机械通气：应用PR SYSTEM ONE BiPAP Auto（DS750）双水平全自动调压无创呼吸机（美国飞利浦伟康公司生产），选择压力支持通气（PCV）＋呼气末正压（PEEP）模式，设定参数：呼吸频率（HF）20 次/min，潮气量5～8 L /min，峰流速35～65 L /min。PCV水平保持在8～15 cm H₂O，PEEP维持在4～8 cm H₂O（1 cm H₂O=0.098 kPa），呼出气潮气量保持在6 ml/kg。每次应用无创呼吸机的时间必须保持在12 h 以上。（5）血液净化：应用Prisma CBP 机器（瑞典金宝公司生产），滤器为瑞典金宝公司的M100s 聚砜膜滤器，选择连续性静脉-静脉血液滤过（ CVVH） 模式。肝素抗凝，首剂量15～25 U/kg，之后以5～15 U/kg•h维持，开始每4 h检测1次凝血4项，使活化部分凝血活酶时间（APTT）在1.5～2.5倍。脱水速度为（ 200±20） ml /h，置换量2.0 L/h，记录液体出入量（ml /h），在循环稳定基础上保持适当负平衡。每24 h更换1次滤器，连续应用72 h；（6）祛痰：早期给予氨溴索注射液（伊诺舒，天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20051604）45 mg/h 静脉微量泵输入，连续应用3 d，后改为氨溴索60 mg，静脉注射，1次/8 h，连续用7 d；（7）消除内毒素：血必净注射液（天津红日药业股份有限公司生产，国药准字Z20040033）100 ml加入5％葡萄糖注射液100 ml静滴，每天2次，连用7 d。（8）抗凝：低分子肝素钙注射液（速碧林，葛兰素史克天津有限公司，国药准字20090006）4100IU/次，1次/12 h，皮下注射，连用7 d。

1.2.2 UTI组 在对照组治疗的基础上加用乌司他丁注射液（天普洛安， 广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134 ），20万单位/次，溶于40 ml 生理盐水中，经微量注射泵30 min内注入，1次/8 h，连用7 d。

1.3 观察指标 于入ICU即刻及治疗7 d后分别检测下列指标：

1.3.1生命体征 呼吸频率（respiration frequency，RF）、心率（heart rate，HR）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP），进行急性生理学与慢性健康状况评分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）^[5]及Marshall推荐的多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）评分^[6]。

1.3.2氧代谢指标 采用M150BG-10全自动血气分析仪，经桡动脉抽取动脉血测定动脉血氧分压（PaO₂）、血氧饱和度（SaO₂），并计算氧合指数（PaO₂/FiO₂）。

1.3.3炎症因子、肝肾功能及T 淋巴细胞亚群 清晨空腹采集肘静脉血6 ml，血液凝固后放入离心机，1500 r/min离心10 min，分离血清，提取血清置于-20℃冰箱中保存待检。各指标测定前置于室温下复苏，均使用同一批号试剂检测。分别检测肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-a）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血清肌酐（Creatinine，Cr）。TNF-a、IL-6、IL-8采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）测定法，试剂盒由武汉市博士德生物工程有限公司提供。全自动生化分析仪使用美国Beckman 公司生产的DXC800，上述指标均严格按试剂盒说明书操作。采用FACS Vantage 流式细胞仪（美国BD 公司生产）应用流式细胞学技术（间接免疫荧光法）测定外周血CD₄⁺、CD₈⁺淋巴细胞亚群构成，计算CD₄⁺/CD₈⁺比值，单克隆抗体由北京旷博生物科技有限公司提供。

1.3.4 ICU治疗情况 统计机械通气时间、ICU治疗时间及ICU内死亡率。

1.4统计学分析  采用SPSS15.0统计软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间差异比较采用t检验，组内前后比较采用配对t 检验；计数资料以率表示，采用χ²检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床指标（1）治疗前两组患者的生命体征（RF、HR、MAP）、氧合指数（PaO₂/FiO₂）、炎症因子（TNF-a、IL-6、IL-8）、肝功能（AST、ALT）、肾功能（BUN、Cr）、细胞免疫（CD₄⁺、CD₈⁺、CD₄⁺/CD₈⁺）及APACHEⅡ评分、MODS评分比较，差异无统计学意义（t=0.7244，0.5001，0.4256，0.6529，0.2490，0.5641，0.5819，0.4280，0.3852，0.8900，0.3989，0.4828，0.2470，0.5754，0.4023，0.2575，均P＞0.05），具有可比性。（2）治疗7 d后，两组患者的生命体征（RF、HR、MAP）、炎症因子（TNF-a、IL-6、IL-8）、肝功能（AST、ALT）、肾功能（BUN、Cr）及APACHEⅡ评分、MODS评分均较治疗前降低（乌司他丁组：t=23.429，19.711，28.344，21.385，15.060，16.855，6.3862，5.8771，7.8917，6.1334，20.303，16.040，均P＜0.01；对照组：t=16.869，16.779，5.9552，16.955，12.806，16.126，3.6908，3.7277，5.1841，3.6468，17.570，13.105，均P＜0.01），氧合指数（PaO₂/FiO₂）及细胞免疫（CD₄⁺、CD₄⁺/CD₈⁺）均较治疗前升高（UTI组：t=13.332，5.8122，5.4772，均P＜0.01；对照组：t=9.1803，3.1368，2.1640，P＜0.05或P＜0.01）。而UTI组上述指标改善更显著（t=3.9444，3.8247，5.9552，2.5887，3.3618，5.6659，3.9270，2.5601，2.4493，2.5535，2.5891<, SPAN style="FONT-FAMILY: 宋体; COLOR: black; mso-bidi-font-size: 10.5pt; mso-ascii-font-family: 'Times New Roman'; mso-hansi-font-family: 'Times New Roman'">，2.5452，4.0129，4.8914，4.3076，P＜0.05或P＜0.01）。见表1。

表1两组患者治疗前后临床指标的比较（±s）

Tab.1 Comparison of clinical index before and after treatment in two groups（±s）                                                       

注：（1）与同组治疗前比较，^aP＜0.05，^bP＜0.01；治疗后与对照组比较，^cP＜0.05，^dP＜0.01。（2）病死者治疗后数据以末次测量数据值代替。（3）RF—呼吸频率，HR—心率，MAP—平均动脉压，PaO₂/FiO₂—氧合指数，TNF-a—肿瘤坏死因子，IL-6—白细胞介素-6，IL-8—白细胞介素-8，AST—天冬氨酸氨基转移酶，ALT—丙氨酸氨基转移酶，BUN—血尿素氮，Cr—血清肌酐，APACHEⅡ评分—急性生理学与慢性健康状况评分，MODS评分—多器官功能障碍综合征。

2.2 ICU治疗情况 UTI组患者的机械通气时间、ICU治疗时间短于对照组（t=2.1669，2.2295，均P＜0.05），UTI组患者的ICU内死亡率低于对照组（χ²=4.0020，P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者ICU治疗结局比较（±s）

Tab.2 Comparison of ICU treatment situation in two groups of patients（±s）                                                                        

2.3 不良反应 UTI组出现头晕2例，恶心2例，腹胀、纳差2例，腹泻1例，白细胞减少1例，共8例；对照组出现头痛2例，恶心2例，失眠1例，血小板减少1例，共6例。两组患者的不良反应均较轻微经对症治疗缓解，未影响继续用药。两组患者不良反应发生率无统计学差异（χ²=0.3344，P＞0.05）。

3 讨论

ARDS发病的确切机制尚未明确，目前认为各种病因诱发的肺内或全身过度活化的炎症反应是引起ARDS 的主要发病机制，促炎因子与抗炎因子的比例失调在ARDS 的发病机制中具有关键性作用^[7]。肺泡巨噬细胞受导致急性肺损伤的各种因素（创伤、感染等）刺激后可合成、释放TNF-a、IL-6、IL-8等多种炎症因子，这些炎症因子促使机体产生趋化因子、氧自由基及蛋白酶等，扩大炎症反应，促进肺透明膜形成，肺毛细血管通透性增加，最终导致ARDS发生^[1]。其中TNF-a是ARDS的最初启动因子，能启动、放大和延续全身或局部炎性反应，能激活淋巴细胞和中性粒细胞合成白三烯、前列腺素、IL-6、IL-8等次级炎症因子，可动员、趋化多型核白细胞在肺内黏附、聚集、损伤肺毛细血管内皮细胞膜，并促进其吞噬能力，促进其脱颗粒和释放溶酶体，增强其呼吸爆发，产生大量脂质代谢产物，诱发血管舒缩异常和微血栓形成，促进ARDS发生^[8]；IL-6 是一种有多种反应效果的二级炎性反应调节因子，能激活并促进巨噬细胞浸润和分化，使其释放一系列超氧化合物，激活补体及C-反应蛋白的表达，上调表面黏附分子的表达，加重细胞免疫损伤^[9]；IL-8是中性粒细胞激活和迁移的重要调节因子，能趋化和激活中性粒细胞、T 淋巴细胞和嗜酸性粒细胞到炎症部位，触发脱颗粒，释放溶酶体酶及活性氧分子产物，加速组织坏死^[9]。总之，TNF-a、IL-6、IL-8水平的变化反映了炎症及肺部水肿的严重程度，与ARDS的发病率和病死率密切相关，在发病早期其血中水平可以作为ARDS的预后指标^[10]。

正常机体中各T淋巴细胞亚群相互作用，维持着机体的正常免疫功能。当不同淋巴细胞亚群的数量和功能发生异常时，机体就可导致免疫紊乱并发生一系列的病理变化^[11]。T淋巴细胞亚群中，CD₃⁺<, /SPAN>细胞代表全部淋巴细胞，CD₄⁺细胞是辅助性T淋巴细胞，执行免疫功能；CD₈⁺细胞具有细胞毒性，细胞毒性T淋巴细胞，能抑制细胞免疫水平，CD₄⁺/CD₈⁺能动态反映机体的细胞免疫状态^[12]。ARDS患者免疫功能受到抑制，主要表现在外周血T淋巴细胞亚群CD₄⁺、CD₄⁺/CD₈⁺降低^[13]。PaO₂/FiO₂能较准确地反映肺的弥散功能，是判断氧合功能的重要指标；APACHEⅡ评分系统用于评价ICU中危重患者病情危重程度及预后评估^[14]，但APACHEⅡ评分对低分值段危重患者病死率有低估倾向。而APACHEⅡ评分联合MODS评分系统可取长补短，可更准确地客观地评价不同分值段危重患者的预后，更好地评价ICU的医疗及监护质量^[15]。本文研究结果显示，应用UTI治疗7 d 后，与对照组比较，UTI组患者的RF、HR、MAP、APACHEⅡ评分、MODS评分及ICU内死亡率更低及PaO₂/FiO₂更高，机械通气时间、ICU治疗时间更短，表明UTI可显著改善患者肺通气，减轻肺水肿，提高呼吸功能，改善预后。同时显示，UTI可有效降低ARDS 患者炎症因子（TNF-a、IL-6、IL-8）的水平，升高了细胞免疫（CD₄⁺、CD₄⁺/CD₈⁺）水平，说明UTI具有抗炎及调节细胞免疫作用可能为其作用机制。ARDS患者体内组织的耗氧量较高，肝脏肾脏容易损伤，故本研究中两组患者的AST、ALT、BUN及Cr 的水平均出现升高，经过UTI治疗后，UTI组患者的AST、ALT、BUN及Cr水平更低，说明UTI具有肝肾保护作用。UTI两组患者不良反应发生率无明显差异，说明UTI具有良好的安全性。

UTI是从健康成年男性新鲜尿液中提取精制的一种单链多肽糖蛋白，由143个氨基酸组成，相对分子质量约67000 KU。本品从多个环节阻断各种有害因素对肺的损害：（1）抑制水解酶活性：UTI属广谱蛋白酶抑制剂，能抑制过度炎症中多种水解酶的活性，发挥对重要器官的保护作用。既能抑制胰蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、α-糜蛋白酶、缓激肽、丝氨酸蛋白酶等多种蛋白分解酶，又能抑制磷脂酶A₂、脂肪酶等脂肪分解酶^[16]。其分解形成的相对分子质量较低的成分也具有非常强的抑制蛋白水解酶的作用^[17]。（2）稳定溶酶体膜：其分子具有与细胞膜受体识别和结合的位点，加上第10 位丝氨酸上带负电荷的硫酸软骨素糖链，使其具有稳定细胞膜和溶酶体膜的作用^[17]。（3）抗炎、抗氧化及抗休克：抑制中性粒细胞、单核细胞的过度激活，减少其对内皮细胞的黏附与损伤，阻断炎症反应。抑制多种炎症因子的产生与释放，如：TNF-a、IL-6、IL-8、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、心肌抑制因子（myocardio-depressant factor，MDF）、ICAM-1（intercellular cell adhesion molecule-1 即细胞间黏附分子等，还可增强超氧化物岐化酶的活性，清除氧自由基。阻止疾病的恶化，改善微循环，起到抗休克作用^[18-21]。（5）抗凝：能抑制凝血因子Xa、Ⅻ、Ⅷ，阻止凝血酶原转变为凝血酶，调节凝血系统，降低乳酸水平，改善微循环和组织灌注，减轻缺血再灌注损伤^[22]。UTI还降低血浆纤维蛋白原，改善炎症因子导致的病理性高凝状态，阻断凝血-炎性反应相互促发的恶性循环，减轻由于凝血系统异常导致的组织器官损害，保护脏器功能^[23，24]。（6）具有内皮保护作用，作用于内皮祖细胞，导致内皮功能改善，修复肺泡毛细血管屏障，从而减轻肺充血、水肿和渗出，改善肺的氧合功能和顺应性^[25，26]。（7）提高CD₄₊和CD₄₊/CD₈₊水平，维持机体细胞免疫水平的平衡。

综上所述，UTI具有特殊的药理作用，可以从多个环节减轻对肺的损害，包括抑制水解酶、稳定溶酶体膜、清除氧自由基、减少炎症因子的释放、免疫调节作用。从而有效地保护肺、肝、肾功能，改善肺的氧合指数和肺顺应性，缩短机械通气时间和ICU治疗时间，阻断病情向MODS的发展，提高抢救成功率，且安全性好。

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