杨志荣 卢武生 林进皇

【摘要】目的 分析和总结小剂量氯氮平中毒致急性肺水肿的临床特征、发病机制和治疗措施,旨在提高对该病的认识。方法 38岁男性患者,入院前4小时服用100毫克氯氮平后出现神志不清、呼吸困难，予胸部CT检查，并监测血常规、CRP、PCT、动脉血气分析等变化情况。结果 急诊胸部CT提示双肺对称性弥漫性高密度改变，监测血象及炎性指标进行性增高，动脉血气分析示低氧血症。予激素、抗感染、抗胆碱、气管插管、呼吸机辅助呼吸等综合治疗，复查胸部CT提示弥漫性高密度影消失，血常规、CRP、PCT及动脉血气分析逐渐恢复正常。结论 小剂量氯氮平可导致严重中毒症状，甚至急性肺水肿，认识不到位则容易延误诊治。针对相关发病机制进行积极干预是成功治愈的关键。

【关键词】氯氮平中毒；急性肺水肿

The clinical features and treatment measures of acute pulmonary edema induced by toxicity of low-dose clozapine

Lin jin-huang  Lu wu-sheng  Yang zhi-rong

Objective   To analysis and summary the clinical features, pathogenesis, and treatment measures of acute pulmonary edema induced by toxicity of low-dose clozapine, aiming at improving the understanding of the disease. Methods A male patient of 38 year old took 100 mg of clozapine 4 hours before on admission, followed by confusion and difficulty breathing, then inspected by CT examination and other tests, including routine blood, CRP, PCT, arterial blood gas analysis and so on.  Results   The diffuse lung density changes of double symmetry were prompted by chest CT, while blood routine examination and inflammatory biomarkers were progressively heightened, also suffered from hyoxemia. All exceptions above returned to normal gradually through comprehensive therapy such as hormone therapy, anti-infection, anticholinergic, endotracheal intubation, mechanical ventilation and so on .Conclusion The insufficient understanding of it may easily result in delayed diagnosis and treatment. Active intervention for related pathogenesis is the key to successful cure.

Keyword   Clozapine poisoning; Acute pulmonary edema

    氯氮平系苯二氮卓类抗精神病药，对多种受体有不同地拮抗活性，包括脑内5-羟色胺(5-HT2A)受体、多巴胺(DA1)受体、多巴胺(DA4)受体、多巴胺(DA2)受体、胆碱(M1)能受体、组胺(H1)受体、α-肾上腺素受体，且能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，故具有强大镇静催眠作用^[1]。治疗多种类型的神经分裂症的同时常会出现各种不良反应，甚至出现急危重情况，但常见于大剂量中毒的报道。对于小剂量氯氮平而诱发致命性中毒症状却鲜有报道。

资料和方法

患者男性，38岁，体重84kg，身高175cm，因“被发现人事不省、口吐白沫4小时”入院。于入院当日凌晨在卧室被发现人事不省、口吐白沫、口角轻微抽搐，伴咳嗽，鼾声较常明显，呼唤或痛刺激时偶有微睁眼动作，无言语应答，无肢体自主动作，未见双眼上翻、肢体抽搐，无怪叫、胡言乱语，无二便失禁等。现场未发现空药瓶，平时口服药瓶子放置正常，未见药片数量明显减少。发病前一般情况均正常，无任何精神刺激事件，未见异常情绪波动、性格改变及异常举动。既往明确有精神分裂病史10年，长期规律服药治疗（氯氮平50毫克2/日），症状控制好，正常生活工作。由120急送我院，急诊按“昏迷原因待查”收入神经内科重症监护室(NICU)。入院查体：血压120/78mmHg，心律125-130次/分，血氧90%-92%，体温36.8℃，体格健壮，神志呈浅昏迷状态，压眶刺激可见微睁眼，表情痛苦状。全身皮肤潮湿，大量汗液分泌晶莹可见。双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射稍迟钝。口角见白色泡沫样分泌物持续溢出，无明显抽搐。颈软。心脏听诊未及明显异常。双肺满布湿罗音。腹软。四肢肌张力正常，四肢痛刺激可见退缩，无自主活动。腱反射正常。脑膜刺激征及病理征均阴性。

结果

急诊颅脑及胸部CT（见图1）示：颅内未见明显异常，两肺感染。颅脑磁共振未见明显异常。血常规：白细胞 13.42×10^9/L↑，嗜中性粒细胞绝对值10.37×10^9/L↑。C-反应蛋白(CRP)：5 mg/L。电解质、肝肾功能、凝血功能均正常。动脉血气分析：氧分压74.2mmHg，二氧化碳分压33.2 mmHg。腰椎穿刺监测颅内压力280mm水柱，脑脊液细胞、生化及免疫均无异常。综合临床表现及检查结果，排除颅内感染、肺部感染、癫痫、误吸性肺炎、急性心衰等，考虑氯氮平中毒可能性大。第2天，患者神志转清，进一步询问病史，自诉因无法入睡多次加服氯氮平片，共计100毫克。

入院后予维持生命体征稳定及对症治疗为主。动脉血气分析提示氧分压低，氧合指数低（见表2），且口腔内大量分泌物，立即予气管插管、纤支镜吸痰、呼吸机辅助呼吸，同时予补液利尿加速药物代谢、甘露醇脱水减轻颅内水肿、激素冲击、抗感染等综合治疗。在反复吸出大量气管分泌物后，动脉血气分析结果曾有一度转好迹象（见表1，第1天19:39），但随后的第2天氧分压及氧合指数均又进行下降，直至第3天后再次出现好转。第3-4天，呼吸机脱机后观察24小时，血氧波动正常；复查胸部CT提示双肺弥漫性高密度影消失、双下肺坠积性改变，随即予拔出气管插管。随后继续抗感染治疗，期间监测血常规、CRP、PCT（见表1）均逐渐改善。第12天，各项指标基本恢复正常出院。

注：*呼吸机辅助通气情况下监测动脉血气；^#鼻导管吸氧情况下监测动脉血气。

图1  急诊胸部CT

图2  第4天胸部CT

注：图1急诊胸部CT提示双肺对称性弥漫性磨玻璃样高密度影；图2入院后第4天复查胸部CT提示弥漫性高密度影子消失，双下肺坠积性改变。

讨论

氯氮平为常用抗精神失常药，效果显著，但也存在令人担忧的副作用，甚至出现小剂量致严重中毒的情况。国外文献报道，100mg氯氮平即可导致重度中毒，但几乎为大于50岁患者^[2]。本例为青壮年患者，既往长期使用氯氮平20毫克2/日，治疗期间无任何毒副反应，当首次增加剂量致100毫克后立即出现急性肺水肿，实属罕见。

氯氮平中毒临床上可表现多器官功能障碍（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）：1.神经系统：可直接抑制脑干网状结构上行激动系统而出现意识障碍^[3]。因为抑制突触部位交感神经递质再摄取，降低癫痫阈值，容易抽搐，多呈癫痫样大发作和口角反复抽动^[4]。中毒后脑水肿致颅内压升高。2.呼吸系统：包括流涎、气道分泌物增多及肺水肿等，具体机制。3.心血管系统：由于氯氮平阻断肾上腺素能α-受体，故有40%患者血压下降。心动过速与缺氧、低血压、体温升高等因素有关，重度中毒者（出现昏迷、抽搐等）心肌损伤较明显，主要表现为血 肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）水平的明显升高^{[5, 6]} 4.其他情况：由于氯氮平阻断胆碱能 M1 受体，故有患者排尿困难及假性结肠梗阻等^[7]。约半数患者中毒数小时后体温升高，多在39℃以上^[8]。另有文献报道氯氮平亦可导致横纹肌溶解症^[9]。尽管中毒后容易出现MODS，但预后尚好。本患者服用小剂量氯氮平后即出现意识障碍、肢体抽搐、肺水肿、颅内压升高、心动过速等表现，与氯氮平中毒表现完全相符。其中，急性肺水肿几乎伴随整个中毒病程，对患者预后起着关键性作用。

氯氮平中毒致急性肺水肿的具体机制尚未明确，考虑多种因素所致：1.阻断胆碱能M1受体，肺部大量腺体分泌；2.口腔腺体大量分泌唾液，而患者意识模糊，吞咽障碍，容易出现误吸入肺；3.大量口腔及气道分泌物增加，上气道通气受限，类似梗阻，呼吸时胸腔负压急剧增加，导致间质负压性肺水肿；4.药物特异性反应可致过敏性肺泡炎；5.急性颅内压升高可导致神经源性肺水肿。肺部影像学特点：多数氯氮平中毒后可立即出现双肺对称性弥漫性改变，故胸片呈典型蝶翼状密度增高影，与心衰所致肺水肿改变相似，但程度更为严重，一般不伴有胸腔积液改变。CT表现更为典型，两肺纹理增粗，对称性弥漫性毛玻璃样高密度改变，但并无特异性，容易与病毒性肺炎、卡氏肺孢子虫肺炎、肺出血、过敏性肺炎、机化性肺炎、心衰等混淆。本例患者服药病史不详，更容易出现误诊情况。

与其他疾病所致肺水肿一样，最终造成机体低氧血症，甚至二氧化碳潴留，并且氯氮平所致肺水肿有延续时间长，渐进性发展及突然加重趋势。初期可因症状平稳未引起重视，致使在病情突然恶化时准备不足，故积极血气分析监测是非常必要。本例病人入院初经插管、吸痰及呼吸机辅助呼吸等处理，监测血氧尚可，无明显低氧表现，但第二天即突然加重，出现顽固性低氧。改善顽固性低氧的关键是针对肺水肿的发病机制进行积极有效地干预，主要包括：1.尽早气管插管，积极吸痰：中毒后口鼻腔出现大量分泌物，气管插管开通气道后，可阻止其误吸入肺；支气管内亦有大量分泌物，气管插管便于积极吸痰护理，避免呼吸道梗阻情况，杜绝间质负压性肺水肿产生。此类病人吸痰频次须明显高于其他病人，特别是早期腺体分泌旺盛。2.机械通气：适当提高呼气末正压对改善肺水肿有效，但因早期腺体分泌旺盛，换气功能障碍，故低氧血症并未能迅速纠正，同时提高吸气时间、吸氧浓度等是较为理想的方法。3.M胆碱能受体阻滞剂（东莨胆碱及阿托片）应用：对胆碱受体的拮抗作用，可减少腺体分泌，进而改善肺水肿。4.糖皮质激素应用：目前对激素应用尚无相关专题文献报道，但就治疗经验上，激素可抵抗应激性炎症反应及改善组织水肿，本例患者疗效佳，可日后进一步行临床对照研究。5.关于利尿剂：此类病人并无明显水钠潴留表现，故利尿改善肺水肿作用并不明显，但补液利尿并行，可加快毒物清除。

随着氯氮平药物代谢，肺水肿可逐渐改善，但治疗仍须强调及时。因为不及时地治疗，肺泡内除渗液外，可被凝固的纤维蛋白和巨噬细胞所填充，产生炎症性改变，继发感染。当肺水肿程度严重，即使及时予各种措施积极干预，感染往往也在所难免，故早期抗感染也尤为重要。初期宜选用广谱抗生素，且应覆盖厌氧菌，因为口鼻腔存在较多厌氧菌。若出现体温持续高，血象及炎性指标不降反升，须根据痰涂片、痰培养结果调整抗生素。本例患者在入院第4天肺水肿改善后复查CT，发现双下肺坠积性炎性改变，这对重度急性肺水肿来说难以避免，但由于早期及时足量使用抗生素，监测血常规、CRP已呈现明显改善趋势，预后良好。当然，护理上勤翻身拍背对于此类坠积性肺炎的防治也起着举足轻重的作用。

参考文献

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