徐娟1  李俊芝2  奚杰3

单位：1、2 河北省沧州市中心医院超声介入科 ，3妇科

【摘要】目的：探讨超声引导下射频消融联合阿帕替尼对晚期原发性肝癌的近期治疗效果。方法：以我院2017年10月至2020年4月收治的93例晚期原发性肝癌患者作为研究对象。根据治疗方式的差异性，可将上述患者分为两组。其中接受超声引导下射频消融治疗患者作为对照组（n=47），接受超声引导下射频消融联合阿帕替尼方法治疗患者作为观察组（n=46）。观察并比较两组患者的治疗效果。结果：（1）治疗前两组患者肝功能指标水平（TBIL、ALT、ALB）、T淋巴细胞亚群水平（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺）、血清VEGF、ICAM-1、AFP水平、免疫球蛋白水平（IgA、IgG、IgM）未发现显著差异(P>0.05)，通过治疗后相较对照组，观察组上述指标比对照组更优(P<0.05)；（2）与对照组进行总有效率的比较，观察组更高(P<0.05)，但比较不良反应发生情况时，两组患者差异性不明显(P>0.05)。结论：阿帕替尼联合超声引导下射频消融应用于晚期原发性肝癌的治疗，患者肝功能有明显的改善，机体免疫水平也有显著提高，治疗效果明显，同时也可靠安全。因此，这种治疗临床方案在临床上晚期原发性肝癌的治疗具有一定的临床应用价值。

关键词：超声介入；射频消融；阿帕替尼；原发性肝癌；治疗效果

Study on the efficiency of ultrasound guided radiofrequency ablation and apatinib the treatment process of advanced primary liver cancer and the effect on hepatic function and T lymphocyte subsets

[Abstract] Objective: To Study on the efficiency of ultrasound guided radiofrequency ablation and apatinib in the treatment process of advanced primary liver cancer.  Methods: The 93 patients in our hospital with advanced primary liver cancer were treated from 2017 October to 2020 April. They were divided into observation group (n = 46) and control group (n = 47) on the basis of different treatment.  The patients were treated with ultrasound guided radiofrequency ablation and apatinib in the observation group, while the patients were treated with ultrasound guided radiofrequency ablation in the control group. The treatment effects were observed and compared.  Results: (1) Before treatment, the difference was not significant for groups about Liver function index level (TBIL, ALT, ALB), T lymphocyte subgroup level (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8), serum level including VEGF, ICAM-1 and AFP, as well as immunoglobulin level (IgA, IgG, IgM) (P>0.05). After treatment, the index stated above was significantly better than the control group (P<0.05). (2). The effective rate of the observation group was higher than that of the control group (P<0.05).  However, there was no significant difference in the occurrence of adverse reactions between the two groups (P>0.05).  Conclusion: The combination of ultrasound guided radiofrequency ablation and apatinib is used in the treatment of advanced primary liver cancer, and it can effectively improve the liver function of patients and improve the immune level of the body. The therapeutic effect is remarkable and safe and reliable. Therefore, this method has certain clinical application value in the treatment of advanced primary liver cance.

Keywords: Ultrasound intervention; radiofrequency ablation; apatinib; advanced primary liver cancer; treatment effect

     原发性肝癌是临床上一种较为常见恶性肿瘤，其病理表现为肝胆管细胞与肝细胞癌。临床研究证实，该疾病发生急，进展快，同时早期表现不明显^[1]。因此，大多数患者诊断时已处于疾病的晚期。晚期原发性肝癌不仅恶性程度高，其患者病情发展迅速，5年生存期在20%以下，对患者生命安全造成严重威胁。当前针对晚期原发性肝癌的治疗方法主要包含化疗、放疗、血管介入治疗等^[2]。超声引导射频消融是当前区别与上述治疗方法的一种肿瘤治疗的新型手段，该方法具有方便快捷，且对患者创伤小，伤口恢复快等多方面优点，在临床上得到了较为广泛的应用^[3]。阿帕替尼是一种新型抗肿瘤药物，该药物能降低血管内皮生长因子受体的表达，发挥抑制肿瘤血管生成与肿瘤生长的作用效果^[4]。研究证实，阿帕替尼联合手术治疗中晚期肝癌具有很好的治疗效果^[5]。为了研究超声引导下射频消融联合阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌的近期疗效，开展本项研究，现将结果汇报如下。

1.  资料与方法

1.1  一般资料

以我院2017年10月至2020年4月收治的93例晚期原发性肝癌患者作为研究对象，患者纳入标准：（1）根据原发性肝癌诊断与分级标准对所有患者病情进行诊断确认，依据为《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》^[6]；（2）根据Karnofsky 评分标准^[7]，所有患者评分均大于70分；（3）所有患者预计生存时间至少3个月。患者排除标准：（1）合并患有血液、免疫系统或肝炎病毒感染患者；（2）合并门静脉高压或胃底静脉发生曲张破裂出血患者；（3）合并严重疾病如心脑肾严重病变患者；（4）病历资料不全患者。回顾性分析上述患者临床病历资料，并根据治疗方式的差异性，将其分为两组，即接受超声引导下射频消融治疗患者作为对照组（n=47）和接受超声引导下射频消融联合阿帕替尼方法治疗患者作为观察组（n=46）。在观察组中，男性人数为32例，女性人数为14例。患者年龄30~71岁，平均（59.98±3.91）岁。该组患者平均病灶大小（4.06±0.76）cm。按照病理类型分类，巨块型患者21例，结节型患者12例，弥漫性患者13例。在对照组中，男性33例，女性14例。患者年龄31~71岁，平均（60.21±4.10）岁。该组患者平均病灶大小（4.09±0.68）cm。按照病理类型分类，巨块型患者20例，结节型患者人数为13例，弥漫性患者人数为14例。对上述基本资料间对两组患者进行比较发现，差异性不明显，两组具有可比性(P>0.05)。

1.2  方法

1.2.1  治疗方法

在常规检查的基础上，所有患者也同时接受肝肾功能检查，并行彩超、CT对病变大小进行测定。对照组患者接受超声引导下射频消融治疗，即：在上述检查过程中，及时做好穿刺点的设定，以确定进针的方向、角度及深度。然后患者保持仰卧位姿势，对其行局部麻醉后给予常规消毒处理。然后根据肿瘤病灶的位置，在穿刺点作一长约3厘米的小切口。在超声引导下（ 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产，型号:DP-6600 型），刺入射频针于肿瘤病灶内，其中对于直径超过3厘米肿瘤病灶患者使用多点消融，而对于直径小于3厘米肿瘤病灶患者则使用一点消融。如果在超声下肿瘤可见强回声，且消融范围超过肿瘤直径至少1厘米，则可行针道碳化并退针，同时结束消融治疗。在治疗过程中，密切观察患者身体各体征变化，及时发现各种并发症的发生并给予处理。另外，在治疗结束后，给予患者行增强CT与超声检查，如有肿瘤病灶残留，则可行再次消融处理，并在术后给予患者3天的常规抗感染治疗。观察组患者在上述治疗基础上，给予患者甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，片剂，国药准字H20140105)治疗。即：饭后口服，每次两片（每片250毫克），每天1次。采用常见不良事件评价标准4.0（CTCAE）进行不良反应评定分级[8]，分为0~V级。当出现不低于II级以上不良反应时，可以暂停服药不超过两周。当不良反应下降至I级时，可恢复用药，并将其剂量降低至一片/次，1次/天。在3个月的治疗时间后，对两组间的治疗效果密切观察并比较。

1.2.2  疗效观察指标及其评价标准

1.2.2.1  疗效观察指标

   抽取患者静脉血（空腹），容量5毫升，离心10分钟，每分钟3000转，取上清。使用全自动自动生化分析仪（深圳迈瑞，型号：BS-380）对患者血清总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白（ALB）等肝功能指标进行检测，使用流式细胞仪（美国BD Biosciences，型号：FACSCanto II）对患者血清CD3+、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+等T淋巴细胞亚群水平进行检测，使用全自动免疫分析仪（瑞士罗氏，型号：Cobas e 601）对患者血清免疫球蛋白水平如免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）等指标进行检测。使用酶联免疫吸附法检查患者血清中血管内皮细胞生长因子（VEGF）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、甲胎蛋白（AFP）等指标水平进行检测。所有操作按照试剂盒操作说明严格执行。

1.2.2.2  疗效评价标准

按照实体瘤疗效评价标准^[9]对两组患者治疗效果进行评价，其中患者肿瘤病灶全部消失，且持续时间至少一个月以上，则为完全缓解。患者肿瘤病灶消失50%，且持续时间至少一个月以上，则为部分缓解；患者肿瘤病灶减少低于50%，则为疾病稳定；患者肿瘤病灶增大至少20%，则为肿瘤进展。治疗有效人数为完全缓解与部分缓解之和。

1.2.2.3  不良反应情况

观察两组患者治疗后各种不良反应发生情况，如胸腔积液、发热头痛、血尿、高血压、乏力等，并详细记录进行后续差异性比较。

1.2.3  数据的统计学处理分析

采用SPSS18.0软件对本次研究结果进行处理与分析，计量资料(±s)使用 T检验进行分析，计数资料（%）则使用c2检验进行分析，P＜0.05表示两者间差异显著。

2 结果

2.1 治疗前、后两组患者肝功能指标水平的比较

两组患者肝功能指标水平（TBIL、ALT、ALB）治疗前差别不明显(P>0.05)，观察组通过治疗后上述指标比对照组更优(P<0.05)。其结果详见表1.

表1. 治疗前、后两组患者肝功能指标水平的比较(±s, pg/ml)

2.2 两组患者治疗前、后T细胞亚群水平的比较

两组患者血清中免疫功能指标水平CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+等治疗前未发现显著差异(P>0.05)，通过治疗后相较对照组，观察组T淋巴细胞亚群水平更优(P<0.05)。见表2.

表2. 两组患者治疗前、后T淋巴细胞亚群的比较(±s)

2.3 两组患者治疗前、后血清VEGF、ICAM-1、AFP水平的比较

两组患者血清VEGF、ICAM-1、AFP水平等治疗前未发现显著差异(P>0.05)。通过治疗后相较对照组，观察组更低(P<0.05)。见表3.

表3. 两组患者治疗前、后血清VEGF、ICAM-1、AFP水平的比较(±s, μg/L)

2.4 两组患者治疗前、后免疫球蛋白水平的比较

两组患者免疫球蛋白水平（IgA、IgG、IgM）治疗前未发现显著差异(P>0.05)。通过治疗后相较对照组，观察组更高(P<0.05)。见表4.

表4.两组患者治疗前、后免疫球蛋白水平的比较 (±s，g/l)

2.5两组患者治疗效果比较

与对照组进行总有效率的比较，观察组更高(P<0.05)。见表5.

表5. 两组患者治疗效果的比较（例，%）

2.6两组患者不良反应发生情况的比较

比较不良反应发生情况时，两组患者差异性不明显(P>0.05)。见表6.

表6. 两组患者不良反应发生情况的比较（例，%）

3 讨论

当今世界上恶性肿瘤发病中，原发性肝癌居第六位，且每年新增发病数为85万。研究证实，该疾病发病隐匿，大多数患者在疾病诊断确认时已处于疾病的晚期，错失治疗的最佳时机^[10]。目前针对晚期原发性肝癌的常规治疗手段主要包含有化疗、微创治疗等。射频消融治疗作为一种新型外科治疗方法，不仅操作简便，同时治疗效果较好，且对患者机体损伤较小。超声引导下射频消融治疗更是能弥补上述手段微小病灶的遗漏等问题，治疗目的性强^[11]。阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体抑制剂，通过抑制肿瘤血管形成而发挥抗癌作用。研究证实，该抗肿瘤药物联合经肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌表现出很好的治疗效果^[12]。阿帕替尼联合射频消融术治疗晚期原发性肝癌是否也具有较好疗效，当前尚未见相关报道。

本研究以我院收治的93例晚期原发性肝癌患者作为研究对象，其中对照组患者仅接受超声引导下射频消融治疗（n=47），而接受超声引导下射频消融联合阿帕替尼方法治疗患者作为观察组（n=46）。研究结果表明，观察组总有效率相较对照组明显更高(73.91% VS 46.81%，P<0.05)。在比较不良反应发生情况时，两组患者差异性不明显(P>0.05)。该结果表明，超声引导下射频消融联合阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌，能明显提高患者的治疗效果，且并未使不良反应发生率增加，治疗较为安全可靠。

血清中TBIL、ALT、ALB均为反映肝功能指标。其中ALB主要反映肝脏的合成功能，TBIL主要反映的是胆红素代谢与胆汁淤积情况。当机体肝细胞发生变性坏死时，胆红素代谢障碍，导致TBIL水平升高。而ALT则是反映肝实质损害的重要指标。在本文中，两组患者肝功能指标水平（TBIL、ALT、ALB）治疗前差别不明显(P>0.05)，观察组通过治疗后ALB水平比对照组更高(P<0.05)，而TBIL、ALT水平较对照组更低(P<0.05)。该结果表明，超声引导下射频消融联合阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌，能明显改善患者肝功能，促进患者病情恢复。

VEGF在肿瘤组织中血管生成中起着重要作用，有利于血管侧支循环的形成。研究证实，相较正常人群，肿瘤患者血清中该细胞因子水平明显增多，此时肿瘤细胞的侵袭与转移能力也明显更强^[13-14]。ICAM-1是一种跨膜糖蛋白，主要位于细胞膜表面。研究发现，该蛋白主要是诱导血管的生成，在控制肿瘤细胞的恶性转化与转移中发挥着重要功能。AFP是一种糖蛋白，呈酸性。在正常人群血清中，其含量极低。当前临床上，是原发性肝癌的早期诊断与筛查的重要指标，也用于肝癌治疗效果的评价[15-16]。在本文中，两组患者血清VEGF、ICAM-1、AFP水平等治疗前未发现显著差异(P>0.05)。通过治疗后相较对照组，观察组更低(P<0.05)。该结果表明，阿帕替尼联合超声引导下射频消融应用于晚期原发性肝癌的治疗，能明显降低肿瘤细胞的侵袭与转移，使恶性程度降低，患者病情得到改善，该结果也进一步证明该方案的治疗效果的显著性。

    T细胞是一类有效稳定机体免疫内环境的淋巴细胞，该类细胞能反映机体免疫功能的变化[17-18]。其中CD3+代表机体细胞免疫状态下成熟的T细胞，体现机体的总免疫情况，CD4+代表机体辅助性的T细胞，水平升高说明机体免疫功能增强，而CD8+代表机体抑制性T细胞，水平升高说明机体免疫功能受到损害。恶性肿瘤患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值等T细胞分化抗原水平较正常人明显低。因此，通过检测肿瘤患者上述指标水平，能准确评估机体自身免疫水平。免疫球蛋白来源于机体受病原体等抗原的刺激，然后与抗原发生免疫反应致抗原-抗体复合物的形成，使机体免受病原体的危害而发生抗病原体效果[19-20]。其中IgG是主要的再次免疫反应抗体，IgM是主要的初次免疫抗体，IgA是粘膜免疫中的主要分泌型抗体。在本文研究中，两组患者血清中免疫功能指标水平CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+等治疗前未发现显著差异(P>0.05)，通过治疗后相较对照组，观察组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+与免疫球蛋白水平更高(P<0.05)，而CD8+水平更低(P<0.05)。该结果表明，超声引导下射频消融联合阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌，能明显提高患者免疫功能，加快机体病情的恢复，促进疗效的提升。

综上所述，阿帕替尼联合超声引导下射频消融应用于晚期原发性肝癌的治疗，患者肝功能有明显的改善，机体免疫水平也有显著提高，治疗效果明显，同时也可靠安全。因此，这种治疗临床方案在临床上晚期原发性肝癌的治疗具有一定的临床应用价值。

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